Bassi livelli di colesterolo HDL possono predire lo sviluppo del carcinoma epatocellulare in individui con fibrosi epatica

Il carcinoma epatocellulare (HCC) rappresenta la sesta neoplasia più comune in termini di incidenza e la terza causa di morte per cancro. 

Nonostante i progressi compiuti nella prevenzione, la diagnosi precoce di questa malattia rimane un campo pieno di interrogativi medici ai quali rispondere.

Poiché la gestione terapeutica tradizionale ottiene buoni risultati solo nelle fasi precedenti, limitare i fattori di rischio predisponenti per l'HCC è probabilmente la migliore strategia per ridurre sia la sua insorgenza che la mortalità associata. Infatti, nel mondo occidentale, circa il 40% dei casi di HCC è principalmente attribuibile a condizioni metaboliche, come la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la sindrome metabolica (MetS) e il diabete di tipo 2. 

La NAFLD è caratterizzata dall'accumulo di lipidi all'interno degli epatociti; può progredire in steatoepatite non alcolica (NASH) e può essere accompagnata da progressione di fibrosi (41%). 

Se non curata tempestivamente, la NASH può portare alla cirrosi, rappresentando la maggior parte dei casi non infettivi e non alcolici di HCC. 

Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che il cancro al fegato può insorgere anche in individui con NAFLD/NASH senza cirrosi. 

Pertanto, poiché le alterazioni metaboliche sono ora riconosciute come un importante segno predittivo del cancro, abitudini di vita sane possono non solo migliorare le condizioni di MetS e NAFLD, ma anche avere un impatto sull'incidenza del cancro. 

Infatti, le cellule tumorali modificano il loro metabolismo per soddisfare le crescenti richieste di energia e sostenere la continua proliferazione.

In questo contesto, le disfunzioni del metabolismo lipidico rappresentano i fattori più importanti da considerare. In particolare, le alterazioni del metabolismo del colesterolo e degli acidi grassi (FA) sono fattori importanti nella progressione del tumore, e in particolare dell'HCC. 

Per soddisfare la crescente domanda di energia, le cellule tumorali possono aumentare la sintesi de novo di FA e colesterolo o promuovere l'assorbimento di lipidi esogeni. P

ertanto, i carboidrati alimentari che guidano la lipogenesi de novo epatica e i lipidi alimentari potrebbero anche contribuire a un aumento del rischio di sviluppo del cancro. Inoltre, specifiche classi di lipidi, inclusi gli acidi grassi saturi e il colesterolo, sono state fortemente associate alla progressione della malattia. 

L'HDL svolge un ruolo cruciale nella prevenzione dell'aterosclerosi attraverso la via del trasporto inverso del colesterolo (RCT), attraverso la quale il colesterolo alimentare viene trasportato dai tessuti periferici al fegato dove viene convertito in sali biliari che possono essere rimossi dal corpo nelle feci. 

Il colesterolo HDL (HDL-c) mostra anche proprietà antinfiammatorie e antiossidanti, motivo per cui è noto come "colesterolo buono". Inoltre, esiste una correlazione negativa tra il livello di HDL-c e la diagnosi di MetS e NAFLD e le alterazioni nella formazione e nel rimodellamento delle HDL potrebbero avere un impatto diretto sulla carcinogenesi epatica. 

Infatti, sotto la pressione dell'iperinsulinemia, dell'iperglicemia e dello squilibrio lipidico sistemico, gli epatociti ricollegano il loro metabolismo, comprese le vie correlate all'HDL, innescando così lo sviluppo della NAFLD e la sua progressione verso la malattia epatica cronica e l'HCC. 

Il ruolo potenziale di HDL-c nel predire il rischio di HCC è stato intensamente dibattuto, specialmente nei pazienti affetti da malattie metaboliche, dal momento che un basso livello di HDL è uno dei criteri associati a MetS e NAFLD. Nella popolazione generale, bassi livelli di HDL-c sono associati a un aumento dei tassi di mortalità per cancro. 

Tra i pazienti con MetS, i criteri diagnostici individuali di MetS si sono rivelati associati a un rischio più elevato di cancro al fegato con bassi livelli di colesterolo HDL Inoltre, in una coorte di pazienti con diabete, un aumento di 15 mg/dl dei valori di HDL-c è stato associato a una riduzione del rischio di cancro rispettivamente del 9% e del 6% negli uomini e nelle donne.

Anche se non è ancora chiaro se l'associazione osservata sia causale o dovuta a malattie precliniche, come il dismetabolismo o l'aumento dell'afflusso di colesterolo nelle cellule epatiche, le disfunzioni HDL possono rappresentare un altro possibile legame patogeno tra MetS, NAFLD e cancro del fegato, oltre all'insulino-resistenza e all’infiammazione di basso grado.

Strumenti di screening accurati a basso costo e non invasivi che predicono il rischio di HCC sono un bisogno critico insoddisfatto. Quindi, alla luce del potenziale coinvolgimento del metabolismo del colesterolo squilibrato nello sviluppo del cancro, il presente studio ha esaminato 1.234 pazienti con NAFLD utilizzando i livelli di biomarcatori lipidici e il punteggio di fibrosi non invasivo APRI (indice del rapporto tra aspartato aminotransferasi e piastrine) per rilevare ulteriori driver di HCC verificandoli come nuovi biomarcatori predittivi dello sviluppo di HCC.

Bassi livelli di HDL-c sono stati associati ad un aumentato rischio di sviluppare HCC, rappresentando quindi un importante fattore discriminante per predire l'insorgenza di HCC tra i pazienti senza cirrosi ma con fibrosi epatica, una delle manifestazioni cliniche della NAFLD. 

Da un punto di vista clinico, l'identificazione precoce dei pazienti con fibrosi che presentano un rischio più elevato di progressione verso forme gravi di malattia epatica, compreso l'HCC, è fondamentale.

Sebbene il grado di fibrosi sia il fattore predittivo più forte per la mortalità correlata al fegato e per tutte le cause, i fattori causali della progressione della NAFLD verso la fibrosi non sono ancora noti e sono stati proposti livelli di HDL-c per predire lo scompenso nei pazienti con malattia epatica cronica.

Nella popolazione, circa il 30% dei pazienti che non hanno sviluppato HCC presenta bassi livelli di HDL, suggerendo che livelli più alti di HDL-c potrebbero proteggere contro l'HCC e che, al contrario, nei pazienti con livelli più bassi di HDL-c, alcuni fattori metabolici aggiuntivi potrebbero guidare l’esordio della malattia. 

L'accumulo di lipidi epatici, a causa di un metabolismo alterato o di scelte dietetiche (comprese diete ad alto contenuto di carboidrati e grassi), favorisce la produzione di metaboliti potenzialmente tossici, che danneggiano il fegato e portano ad un aumento della cicatrizzazione epatica. 

La successiva infiammazione progressiva e, infine, la necroinfiammazione cronica e la fibrosi, la proliferazione compensatoria e un ambiente rigenerativo cronico contribuiscono allo sviluppo dell'HCC. Inoltre, i modelli preclinici hanno evidenziato l'impatto delle scelte dietetiche e dell'eccessivo apporto calorico sull'insorgenza e lo sviluppo del cancro. 

In conclusione, i dati del presente studio indicano che bassi livelli di HDL insieme all'adiposopatia e ai suoi biomarcatori associati possono essere considerati variabili utili nella definizione e validazione di nuovi strumenti prognostici non invasivi per prevedere lo sviluppo di HCC nei pazienti con fibrosi epatica. 

Inoltre, questo studio fornisce nuove informazioni sui fattori prognostici non invasivi, con il livello di HDL-c come predittore significativo dello sviluppo di HCC in pazienti ad alto rischio con fibrosi epatica e squilibrio metabolico. 

Sebbene questo studio non riveli un meccanismo molecolare alla base dell'osservazione presentata, fornisce il razionale per lo studio del metabolismo del colesterolo nell'HCC.

Link all’articolo completo https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589555922001999