L'influenza dell'esercizio fisico, della dieta chetogenica e dell'alimentazione a tempo limitato sulla lipogenesi de novo
La lipogenesi de novo (DNL) rappresenta uno dei meccanismi metabolici fondamentali attraverso cui l'organismo converte i carboidrati in eccesso in acidi grassi.
Questo processo biochimico, che avviene principalmente nel fegato e in misura minore nel tessuto adiposo, gioca un ruolo cruciale nell'omeostasi lipidica, nello stoccaggio energetico e nell'equilibrio metabolico complessivo.
Meccanismi della lipogenesi de novo
Regolazione ormonale e trascrizionale
L'insulina è il principale ormone che stimola la DNL. In risposta all'assunzione di carboidrati, i livelli di insulina aumentano, stimolando l'assorbimento del glucosio e la sua conversione in acetil-CoA nel fegato.
L'insulina regola positivamente anche enzimi chiave coinvolti nella lipogenesi, tra cui:
- Acetil-CoA carbossilasi (ACC): catalizza la carbossilazione dell'acetil-CoA per formare malonil-CoA, primo step nella sintesi degli acidi grassi
- Acido grasso sintasi (FAS): utilizza il malonil-CoA come substrato per allungare le catene di acidi grassi, producendo infine il palmitato
Il glucagone, ormone antagonista dell'insulina, inibisce invece la DNL.
Durante il digiuno o la restrizione di carboidrati, i livelli di glucagone aumentano, attivando vie metaboliche che favoriscono l'ossidazione lipidica rispetto alla lipogenesi.
A livello trascrizionale, la DNL è controllata da diversi fattori tra cui:
- SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein-1c): promosso dall'insulina, aumenta la trascrizione di ACC e FAS
- ChREBP (carbohydrate-responsive element-binding protein): attivato in risposta al glucosio, funziona in sinergia con SREBP-1c
Altri ormoni influenzano la DNL, come l'ormone della crescita (GH) che svolge un ruolo chiave nell'inibire la DNL attraverso meccanismi indipendenti dalle vie mediate dall'insulina, principalmente regolando la glicolisi.
Disponibilità di nutrienti e substrati
La disponibilità di carboidrati è un driver fondamentale della DNL. Un elevato apporto di carboidrati fornisce glucosio in eccesso, che viene inizialmente utilizzato per la produzione immediata di energia. Il surplus viene indirizzato verso la via dei pentoso fosfati, generando NADPH, un cofattore essenziale per la sintesi degli acidi grassi.
Il fruttosio, monosaccaride presente nel saccarosio e nello sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio, è un potente stimolatore della DNL.
A differenza del glucosio, che viene parzialmente metabolizzato nei tessuti extraepatici, il fruttosio viene metabolizzato quasi esclusivamente nel fegato, bypassando alcuni passaggi regolatori.
Di conseguenza, il fruttosio promuove un rapido accumulo di acetil-CoA e un aumento dell'attività della DNL epatica.
DNL nel fegato e nel tessuto adiposo
Sebbene la DNL avvenga principalmente nel fegato, anche il tessuto adiposo contribuisce a questo processo metabolico.
Tuttavia, la regolazione della lipogenesi da parte dei carboidrati differisce significativamente tra questi due tessuti:
- La DNL epatica contribuisce in modo significativo alla sintesi dei trigliceridi ed è altamente responsiva all'apporto di carboidrati
- La DNL nel tessuto adiposo è più limitata (contribuisce a circa il 20% del palmitato nei trigliceridi umani) e meno sensibile all'iperalimentazione con carboidrati
Questa ridotta responsività nel tessuto adiposo umano può essere parzialmente attribuita alla limitata stimolazione dell'espressione di SREBP-1c, regolatore chiave delle vie lipogeniche.
Regolazione della DNL attraverso esercizio fisico, dieta chetogenica e alimentazione a tempo limitato
Effetti dell'esercizio fisico sulla DNL
L'esercizio fisico ha un impatto significativo sul metabolismo lipidico. È fondamentale distinguere tra le principali tipologie di esercizio:
- L'allenamento di endurance (ET) coinvolge grandi gruppi muscolari che eseguono movimenti ciclici ripetitivi per periodi prolungati a intensità moderate, enfatizzando la produzione di energia aerobica.
- L'allenamento di resistenza (RT) comprende esercizi finalizzati a indurre adattamenti muscolari e migliorare la forza lavorando contro una resistenza o un carico.
Entrambe le forme di esercizio influenzano il metabolismo lipidico in modi diversi ma complementari:
L'ET promuove l'ossidazione dei lipidi circolanti e l'utilizzo delle riserve di grasso sia durante che dopo l'esercizio. Migliora la sensibilità all'insulina e l'utilizzo del glucosio, riducendo la lipogenesi. Durante l'ET, il tessuto adiposo rilascia NEFA nel flusso sanguigno attraverso la lipolisi, mentre l'allenamento stimola l'assorbimento di questi NEFA da parte dei muscoli scheletrici.
L'RT influenza il metabolismo lipidico aumentando il dispendio energetico post-esercizio, risultando efficace nel ridurre l'accumulo di grasso epatico attraverso il miglioramento della funzione mitocondriale e l'aumento dell'espressione di PGC-1α.
Durante l'esercizio, specialmente quello di endurance:
- Il tessuto adiposo rilascia NEFA nel flusso sanguigno
- L'allenamento promuove l'assorbimento dei NEFA da parte dei muscoli
- L'aumentata attività della lipoproteina lipasi (LPL) migliora l'assorbimento dei trigliceridi
- L'esercizio aumenta l'ossidazione dei grassi durante il periodo post-esercizio (EPOC)
Studi su modelli animali mostrano che l'esercizio riduce l'accumulo di grassi epatici sopprimendo l'attività di ACC e FAS, enzimi chiave nella DNL.
Questa soppressione è correlata alla riduzione dei livelli di glucosio e insulina a digiuno.
L'esercizio è stato anche collegato a un minor contenuto di trigliceridi intraepatici, maggiore espressione di PGC-1α e livelli proteici mitocondriali più elevati.
Questi effetti sembrano essere mediati da vari fattori, tra cui l'irisina e il FGF21.
Nei topi allenati in forza, l'espressione di SREBP-1c e dei suoi target a valle risulta significativamente ridotta.
Inoltre, l'elevata fosforilazione di AMPK e SIRT1 migliora l'ossidazione lipidica epatica e la lipofagia.
L'esercizio intenso contrasta efficacemente la DNL anche durante l'iperalimentazione, prevenendo la riduzione della sensibilità all'insulina e lo sviluppo di iperinsulinemia, contrastando l'alterata espressione genica che regola la DNL.
Dieta chetogenica e DNL
La dieta chetogenica è una strategia alimentare ad alto contenuto di grassi, basso contenuto di carboidrati e moderato contenuto proteico che induce uno stato metabolico noto come chetosi.
In questo stato, l'organismo utilizza principalmente i grassi come fonte di energia.
Gli effetti benefici della dieta chetogenica sulla DNL epatica possono essere attribuiti a diversi meccanismi:
- La dieta chetogenica riduce i livelli di insulina e aumenta il tasso di ossidazione degli acidi grassi, portando a una conseguente riduzione della lipogenesi in tutti i tessuti, incluso il fegato
- L'estrema riduzione dei carboidrati (sotto i 30-50 g al giorno) stimola AMPK e SIRT1, anche in assenza di restrizione calorica
- La riduzione dei trigliceridi intraepatici può essere attribuita all'aumentata idrolisi netta dei TG e alla ripartizione degli acidi grassi risultanti verso la chetogenesi, guidata dalla riduzione delle concentrazioni di insulina sierica e del flusso di citrato sintasi epatico, sopprimendo in definitiva la DNL
- Si osserva un aumento dello stato redox mitocondriale epatico, suggerendo che l'attività mitocondriale epatica potrebbe rappresentare un potenziale bersaglio terapeutico nel fegato grasso non alcolico (MASLD)
Utilizzando un approccio multi-omico, Mardinoglu e colleghi hanno dimostrato che i miglioramenti nel metabolismo dei grassi epatici in individui con obesità e NAFLD a seguito di un intervento a breve termine con una dieta chetogenica isocalorica erano caratterizzati da un rapido declino di molti marcatori infiammatori (come IL-6, TNF-α).
Alimentazione a tempo limitato e DNL
L'alimentazione a tempo limitato (Time-Restricted Eating, TRE) è un tipo di digiuno a breve termine che può essere incluso nel termine generale di digiuno intermittente (IF).
Descrive un approccio nutrizionale che consente ai partecipanti di consumare cibo solo all'interno di una finestra definita ogni giorno, idealmente includendo un periodo di digiuno di almeno 12 ore.
I protocolli TRE inducono una serie di adattamenti metabolici chiave che caratterizzano i periodi di digiuno, tra cui:
- Mantenimento dei livelli di glucosio nel sangue entro il range normale-basso
- Riduzione delle riserve di glicogeno
- Mobilitazione degli acidi grassi
- Produzione di chetoni
È stato dimostrato che il digiuno a giorni alterni allevia la NAFLD indotta da una dieta ricca di grassi in un modello murino attraverso l'attivazione del recettore alfa del proliferatore attivato da perossisoma (PPARα), che a sua volta regola l'espressione del fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21). Gli effetti del TRE su PPARa e FGF21 sono simili a quelli del digiuno a giorni alterni, e questo effetto è mediato anche dal leggero aumento di BHB (beta-idrossibutirrato) durante il periodo di digiuno nel TRE.
Il TRE attiva AMPK, che a sua volta regola il metabolismo lipidico, inclusa la DNL. L'attivazione di AMPK si verifica in condizioni di deficit energetico, come il digiuno, dove promuove processi catabolici per ripristinare l'omeostasi energetica e contemporaneamente sopprime vie anaboliche come la DNL negli epatociti. AMPK downregola SREBP-1c, riducendo così l'espressione di enzimi come l'acetil-CoA carbossilasi (ACC) e l'acido grasso sintasi (FASN).
Effetti combinati delle tre strategie sul metabolismo lipidico
L'interazione tra esercizio fisico, dieta chetogenica e alimentazione a tempo limitato dimostra un'influenza profonda sulla regolazione della DNL.
Queste strategie modulano collettivamente vie metaboliche chiave, tra cui:
- La soppressione degli enzimi lipogenici
- L'attivazione dei meccanismi di ossidazione lipidica
- Il miglioramento della funzione mitocondriale
Nel fegato, la DNL svolge un ruolo centrale nella conversione dei carboidrati in eccesso in acidi grassi, contribuendo alla sintesi e allo stoccaggio dei trigliceridi.
Questo processo è altamente responsivo all'assunzione dietetica, in particolare ai carboidrati, ed è regolato dall'insulina attraverso l'attivazione di fattori di trascrizione chiave come SREBP-1c.
La DNL nel tessuto adiposo è relativamente limitata e meno responsiva all'iperalimentazione con carboidrati. La DNL adiposa si verifica principalmente in condizioni di surplus energetico ed è guidata dalla disponibilità locale di substrati e dall'attività degli enzimi lipogenici, che sono meno pronunciati rispetto a quelli nel fegato.
L'esercizio fisico, sia di resistenza che di forza, riduce efficacemente la disponibilità di substrati per la DNL migliorando l'assorbimento del glucosio nel tessuto muscolare e abbassando i livelli di insulina circolante.
Questo sopprime la DNL epatica promuovendo al contempo l'ossidazione lipidica e la biogenesi mitocondriale, riducendo collettivamente l'accumulo di trigliceridi epatici.
Allo stesso modo, le diete chetogeniche spostano il metabolismo energetico verso l'ossidazione degli acidi grassi e la chetogenesi, riducendo i livelli di insulina e downregolando ulteriormente l'attività della DNL nel fegato.
Gli effetti dell'alimentazione a tempo limitato sulla DNL si basano principalmente sul leggero aumento dei corpi chetonici e sull'allineamento dei ritmi circadiani con i processi metabolici, ottimizzando l'attività di AMPK e riducendo la lipogenesi durante i periodi di digiuno. Questo intervento promuove anche l'ossidazione lipidica e migliora la flessibilità metabolica complessiva.
Mentre l'evidenza suggerisce che il TRE impatta la DNL epatica in modo più significativo rispetto alla DNL del tessuto adiposo, i suoi effetti su entrambi i tessuti contribuiscono a migliorare i profili lipidici e ridurre l'accumulo di trigliceridi.
Conclusioni
La comprensione dei meccanismi molecolari alla base della regolazione della DNL attraverso l'esercizio fisico, la dieta chetogenica e l'alimentazione a tempo limitato offre importanti spunti per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate per il trattamento dei disturbi metabolici. L'attivazione dell'AMPK, la stimolazione di PGC-1α, la modulazione dell'espressione di FGF21 e gli effetti del BHB sulla regolazione genica rappresentano percorsi interconnessi attraverso cui queste strategie esercitano i loro effetti benefici sul metabolismo lipidico.
I dati attuali, sebbene ancora da consolidare con studi longitudinali più estesi, evidenziano il potenziale terapeutico dell'integrazione sinergica di esercizio fisico, dieta chetogenica e alimentazione a tempo limitato nella gestione clinica delle patologie metaboliche e delle loro complicanze, suggerendo un cambio di paradigma nell'approccio preventivo e terapeutico.
Link all'articolo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40004991/