I mediatori lipidici influiscono sull'interfaccia materno-fetale e sullo sviluppo neonatale
La gravidanza fisiologica si basa sull’alternanza di stati infiammatori/antinfiammatori che ne caratterizzano tutta la sua durata, dal periodo iniziale dell’impianto alla fase di placentazione fino al parto.
L'infiammazione è necessaria per prevenire l'infezione e il rigetto del feto ma una alternanza incontrollata di questi stati può portare a risvolti negativi sia per la madre che per il feto.
La gravidanza è stata interpretata come composta da tre eventi immunologici:
- gravidanza precoce: primo e secondo trimestre cioè dall'impianto alla placentazione. Durante questa fase, il corpo utilizza l'infiammazione per consentire alle cellule placentari di invadere e stabilire il flusso sanguigno materno-fetale
- metà della gravidanza: la rapida crescita e sviluppo fetale all'interno di un ambiente tipicamente antinfiammatorio
- gravidanza tardiva: un processo infiammatorio che inizia in preparazione al parto (citochine e mediatori rimodellano la cervice e si infiltrano nell'utero per partecipare alle contrazioni uterine).
L'influenza dei metaboliti degli acidi grassi omega-3 ed omega-6 durante la gravidanza e il loro ruolo negli esiti normali e avversi è un nuovo argomento di ricerca.
Poco si conosce sul ruolo di questi diversi eicosanoidi e su come contribuiscano alle varie fasi della gestazione e agli esiti materni e infantili.
Pertanto, la comprensione delle interazioni tra l'infiammazione controllata, la presenza di metaboliti degli omega-3 e omega-6 e le aree di disfunzione tra i due, è fondamentale per creare utili misure preventive e terapeutiche in gravidanza.
La revisione in esame descrive in dettaglio il ruolo che i metaboliti degli omega-3 e omega -6 hanno nei processi fisiologici durante la gestazione e le rispettive aree di disfunzione.
Innanzitutto, è da ricordare che l’organismo umano può produrre acidi grassi saturi e monoinsaturi ma non può sintetizzare acidi grassi a 18 atomi di carbonio che presentino rispettivamente un doppio legame in posizione 6 (omega 6) e in posizione 3 (omega 3) della catena carboniosa: i precursori di queste due famiglie di acidi grassi, ALA (C18:3, n-3) e LA (C18:2, n-6) sono infatti “essenziali” e devono essere apportati all’organismo con la dieta. ALA e LA possono poi essere elaborati al fine di produrre i derivati LC-PUFA.
La qualità e quantità di acidi grassi fornita al feto dal trasporto placentare (dieta materna) e al neonato con la dieta diretta, pertanto, sono estremamente importanti.
Durante la gravidanza, entrambi gli acidi grassi omega -3 e omega -6 sono necessari per il corretto sviluppo fetale, ad esempio l’omega -3 DHA è essenziale per il corretto sviluppo del sistema nervoso fetale e della retina.
Anche l'acido arachidonico (AA), un omega -6, si accumula nel cervello fetale.
Tuttavia, uno squilibrio nell'assunzione di omega -3 e omega -6 può influenzare l'equilibrio omeostatico all'interno del corpo materno e infantile.
Non ci sono linee guida coerenti per l'assunzione giornaliera raccomandata di omega -3 durante la gravidanza, ma generalmente si suggeriscono circa 200 g di EPA + DHA al giorno.
Prove recenti suggeriscono che il ruolo degli acidi grassi omega -6 e omega -3 sia attribuibile al loro metabolismo in metaboliti bioattivi coinvolti nella cascata infiammatoria.
Gli acidi grassi omega-6 generalmente producono eicosanoidi pro-infiammatori, mentre i metaboliti degli acidi grassi omega -3 sono anti-infiammatori.
ALA, EPA e DHA sono i principali substrati per intermedi e composti bioattivi:
- l’ALA produce composti con effetti antinfiammatori attraverso l'inattivazione dei complessi dell'inflammasoma, attivano l'autofagia e inducono l'apoptosi
- gli intermedi EPA e le resolvine mediano gli effetti del sistema immunitario, riducendo l'adesione dei monociti alle cellule endoteliali, attenuando anche l'attivazione dei fibroblasti. Le resolvine inibiscono e riducono l'infiltrazione di leucociti polimorfonucleati
- il DHA riduce le citochine infiammatorie e influenza la differenziazione delle cellule immunitarie.
L'evidenza suggerisce che le diverse vie enzimatiche degli acidi grassi siano modulatori chiave dell'infiammazione durante l'impianto e che per l'impianto delle blastocisti è necessario un equilibrio unico di metaboliti pro-infiammatori provenienti dai diversi percorsi.
Il primo trimestre di gestazione è un periodo critico, in cui si verificano l'impianto, l'invasione del trofoblasto e lo sviluppo placentare. In presenza di infiammazione disfunzionale, possono verificarsi molte complicazioni, con conseguente impianto improprio.
Per esempio, i macrofagi Th1 (pro-infiammatorie) e Th2 (antinfiammatorie) in gravidanza si presentano in un equilibrio Th1/Th2 che si sposta pesantemente verso Th2. Al contrario uno spostamento verso Th1 sarebbe associato ad un aumento dei livelli delle citochine pro-infiammatorie interleuchina IL-6, IFN-γ, IFN-β e TNF-α , con livelli più bassi di citochine antinfiammatorie IL-4 e IL-10, associate ad aborto spontaneo e parti pretermine.
Il secondo trimestre si presenta invece con un ambiente prevalentemente antinfiammatorio. Con la progressione della gravidanza, l'attività placentare e la produzione di specie reattive dell'ossigeno aumentano a causa dell'aumento della domanda fetale e dello sviluppo tipico. Sono necessari sufficienti mediatori antinfiammatori per mantenere la quiescenza uterina e prevenire l'infiammazione incontrollata. Tuttavia, l'infiammazione è necessaria per combattere l'infezione e consentire alla madre di mantenere il feto. Un ambiente intrauterino spostato verso la pro-infiammazione in questa fase può portare a restrizione della crescita intrauterina e crescita fetale alterata. Come rivisto in precedenza, questo è il periodo di rapida crescita in cui gli omega-3 e omega-6 sono una componente cruciale dello sviluppo del cervello fetale.
Le ultime fasi della gravidanza sono caratterizzate dall'infiammazione che sia nella madre che nella placenta prepara il corpo avviando la contrazione uterina, maturando, dilatando la cervice e provocando la rottura della membrana. Le prostaglandine sono mediatori vitali che causano questi cambiamenti. Dunque è necessario il contributo dei metaboliti all'infiammazione, tuttavia, la disregolazione inizia a esporre il bambino a un ambiente dannoso che può aumentare il rischio di morbilità e mortalità.
L'infiammazione può essere causata da infezioni o altri segnali nell'ambiente intrauterino. Gli aumenti delle citochine e delle chemochine pro-infiammatorie sono stati implicati nel travaglio e nel parto pretermine, mentre le citochine antinfiammatorie IL-10 e IL-4 ridotte.
L'infiammazione intrauterina può essere dovuta a microbi o infiammazione intra-amniotica sterile che può verificarsi senza la presenza di un'infezione patologica.
L'infiammazione sterile è significativamente maggiore per le donne con parto pretermine e membrane intatte, mentre l'infiammazione endometriale può anche essere un fattore causale nel travaglio pretermine.
Ciò potrebbe essere dovuto ad altri segnali di allarme all'interno dell'ambiente intrauterino, che attivano percorsi intracellulari che portano agli stessi mediatori di citochine di un'infezione.
Un possibile contributo ai meccanismi che portano all'infiammazione sterile è uno squilibrio nella nutrizione e nei livelli di oxilipina.
Anche l’insorgere della pre-eclampsia (PE), diagnosi clinica caratterizzata da infiammazione, proteinuria, trombosi, disfunzione endoteliale e difetti placentari nel secondo trimestre di gravidanza, è legato ad uno stato infiammatorio placentare alterato.
Gli studi hanno dimostrato che le citochine pro-infiammatorie sono simili nelle gravidanze normali e pre-eclamptiche.
Tuttavia, nella pre-eclampsia, le citochine pro-infiammatorie sono preponderanti e sembra esserci un'inibizione delle citochine anti-infiammatorie.
Nell'infiammazione disfunzionale, l'invasione del trofoblasto e il rimodellamento dell'arteria a spirale sono insufficienti, causando un flusso sanguigno alterato e pressioni arteriose medie.
L'espressione del TNF-α, ad esempio, ha dimostrato di alterare la produzione di prostaglandine, l'equilibrio ossidante/antiossidante e l'espressione della molecola di adesione nei vasi sanguigni.
La successiva cascata di perfusione insufficiente, ipossia, stress placentare e rilascio di fattori placentari nella circolazione materna attiva più infiammazione e disfunzione endoteliale. L'attivazione di vari percorsi può portare al rilascio infiammatorio di citochine e, in ultima analisi, alla disfunzione placentare, causando pre-eclampsia.
La pre-eclampsia si traduce spesso in un parto pretermine poiché l'unica cura per la pre-eclampsia è il parto del feto e la rimozione della placenta.