Crono-Nutrizione: Ritmo Circadiano e Nutrizione Personalizzata

Il ritmo circadiano umano ha un periodo di circa 24 ore e gli studi sulle conseguenze del suo sfasamento (Chronodisruption) si sono notevolmente ampliati negli ultimi anni. 

I fattori legati allo stile di vita e all'ambiente delle società moderne, come l'illuminazione artificiale, il jet lag, il lavoro a turni e l'accesso continuo a cibi ad alta densità energetica, possono causare alterazioni del sistema circadiano, influenzando negativamente la salute individuale.

Crescenti evidenze scientifiche dimostrano una relazione reciproca complessa tra metabolismo e sistema circadiano, in cui le perturbazioni di un sistema influenzano l'altro. 

Dal punto di vista della genomica nutrizionale, le varianti genetiche nei geni dell'orologio biologico possono sia influenzare la salute metabolica sia modificare la risposta individuale alla dieta.

Inoltre, è stata dimostrata un'interazione tra il ritmo circadiano, il microbiota intestinale e l'epigenoma, con la dieta in grado di modulare questo complesso legame, suggerendo una notevole plasticità dei meccanismi sottostanti. 

In questa prospettiva, lo studio dell'impatto del timing alimentare, abbinando elementi della ricerca nutrizionale con la crono-biologia (crono-nutrizione), potrebbe avere implicazioni significative per la nutrizione personalizzata in termini di riduzione della prevalenza e del carico delle malattie croniche.

Il sistema circadiano

Il sistema circadiano, composto da un insieme di oscillatori interconnessi situati nei nuclei soprachiasmatici (SCN) dell'ipotalamo e in alcuni organi periferici metabolicamente attivi, regola i ritmi comportamentali e fisiologici giornalieri del sonno/veglia, digiuno/alimentazione e cicli catabolici/anabolici, temperatura corporea e funzioni endocrine.

A livello molecolare, le oscillazioni circadiane sono generate da una complessa serie di geni noti come "geni dell'orologio", tra cui il regolatore circadiano dell'orologio (CLOCK), il traslocatore nucleare simile al recettore degli idrocarburi arilici (BMAL1, anche noto come ARNTL), i regolatori circadiani del periodo (PER1 e PER2) e i regolatori circadiani della criptocromo (CRY1 e CRY2). Le proteine codificate da questi geni svolgono un ruolo cruciale nella regolazione della ritmicità circadiana.

L'orologio molecolare si basa su un ciclo di feedback autoregolatorio trascrizionale caratterizzato dall'attivazione di BMAL1 e CLOCK, che regolano positivamente l'espressione dei loro obiettivi PER e CRY all'inizio del ciclo. Il complesso repressore a feedback negativo PER/CRY si trasferisce nel nucleo per sopprimere l'attività di BMAL1/CLOCK.

Cronotipi e salute

Nonostante il sistema circadiano sia sincronizzato con un ciclo luce-buio esterno con un periodo di circa 24 ore, esistono preferenze circadiane interindividuali che influenzano i modelli comportamentali, definite come cronotipi. 

Il cronotipo è una caratteristica biologica che porta a differenze interindividuali nella fase circadiana relativa al ciclo luce-buio.

Esistono tre categorie generali di cronotipi, solitamente distinte dai termini: (i) "mattutino", (ii) "serale" e (iii) "intermedio". I tipi mattutini preferiscono attività all'inizio della giornata, mentre i tipi serali preferiscono attività principali nel tardo pomeriggio o sera, e agli estremi questo può essere spostato di circa 2-3 ore nelle oscillazioni circadiane.

Diversi studi hanno dimostrato che il cronotipo serale è associato a:

• Alimentazione irregolare e salto dei pasti, in particolare la colazione
• Minore assunzione di frutta e verdura
• Maggiore consumo di bevande energetiche e grassi
• Controllo glicemico peggiore nei pazienti con diabete di tipo 2
• Aumento del rischio di mortalità per tutte le cause
• Associazione con disturbi alimentari
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Cronodistruzioni

Il ruolo della distruzione circadiana (sfasamento dei ritmi circadiani) nella suscettibilità alle malattie non trasmissibili ha ricevuto una crescente attenzione. 

I topi mutanti per i geni dell'orologio circadiano come Bmal1, Clock o Rev-erb hanno mostrato:

• Ridotta secrezione di insulina
• Alterata tolleranza al glucosio
• Difetti nella proliferazione e dimensione delle isole pancreatiche
• Profili lipidici anomali
• Fegato grasso
• Iperglicemia

Questi dati dimostrano un potenziale legame tra la disregolazione dei geni dell'orologio e obesità, diabete e sindrome metabolica.

Oltre alle anomalie nell'orologio circadiano molecolare osservate nei topi, fattori ambientali e legati allo stile di vita considerati "crono-distruttori" possono predisporre alla disruzione circadiana individuale, centrale o periferica, aprendo la strada a disturbi cronici.

Diversi studi hanno riportato che prolungate brevi durate del sonno e/o scarsa qualità del sonno con disallineamento circadiano sono correlate a disfunzioni metaboliche, tra cui obesità, diabete di tipo 2 e ipertensione, nonché a diminuzione della leptina, aumento dell'appetito e resistenza all'insulina.

Il lavoro a turni notturni è considerato uno dei componenti negativi fortemente correlati alla disruzione circadiana che induce effetti avversi sulla salute come anomalie metaboliche. 

Una meta-analisi di 28 studi ha dimostrato che il lavoro a turni aveva un impatto negativo sullo sviluppo di sovrappeso e obesità.

Crono-Nutrizione

Le abitudini dello stile di vita moderno sono caratterizzate da uno stato più frequentemente postprandiale, esposizione a diete malsane, sedentarietà con prolungati tempi di seduta, orari irregolari di alimentazione, salto dei pasti, stress psicologico cronico, alimentazione emotiva e consumo di cibo a tarda notte.

Pertanto, queste abitudini innescano un circolo vizioso, in cui uno stile di vita malsano che causa obesità porta a ritmi circadiani interrotti, che a loro volta portano all'obesità.

Diversi studi hanno mostrato un effetto benefico dei regimi dietetici basati sulla disponibilità di cibo solo in finestre temporali discrete all'interno del ciclo giornaliero. 

Un crescente corpo di evidenze suggerisce che queste strategie possono ritardare e spesso invertire i sintomi associati ai disturbi metabolici, riducendo la resistenza all'insulina e aumentando la tolleranza al glucosio.

Questi approcci dietetici, attraverso la manipolazione del ciclo alimentazione-digiuno, possono comprendere:

1. Periodi sostenuti di restrizione energetica cronica, caratterizzati da una riduzione fino al 40% dell'apporto energetico giornaliero, ma la frequenza e i tempi dei pasti rimangono invariati
2. Digiuno intermittente, in cui uno o più giorni di digiuno sono intervallati con normali schemi di alimentazione ad libitum
3. Crono-nutrizione in cui il consumo di cibo è limitato a orari specifici della giornata

In questo contesto, l'alimentazione a tempo ristretto (FTR), che richiede una finestra alimentare giornaliera coerente, è una forma di crono-nutrizione. 

Nella FTR, la durata dell'alimentazione giornaliera, cioè il tempo tra la prima e l'ultima assunzione di energia, è tipicamente ridotta da 12-14 ore al giorno a <10 ore al giorno.

Il concetto di crono-nutrizione è stato sviluppato nel 1986 dal Dr. Alain Delabos. È un regime nutrizionale che segue il nostro orologio biologico, che a sua volta è segnato da cambiamenti nel metabolismo che si verificano durante il giorno. 

Poiché orari dei pasti tardivi e alimentazione irregolare, non in linea con l'orologio biologico, sono associati a maggiore adiposità, diabete di tipo 2 e fattori di rischio cardiometabolici, la crono-nutrizione si basa su tre diverse dimensioni del comportamento alimentare, tra cui timing, frequenza e regolarità.

Tra le diverse strategie dietetiche disponibili, la terapia crono-nutritiva basata sulla cronobiologia è caratterizzata dal consumo della maggior parte delle calorie e dei carboidrati a pranzo e nel primo pomeriggio, evitando cene serali tardive. In questa prospettiva, oltre alla quantità e al contenuto di macronutrienti e micronutrienti, il timing dell'assunzione di cibo durante il giorno rispetto alla sera o alla notte è fondamentale per il benessere di un organismo e potrebbe rappresentare una strategia interessante per mantenere la salute metabolica o promuovere la perdita di peso.

Varianti dei Geni dell'Orologio

L'effetto del cronotipo combinato con i genotipi di diversi geni dell'orologio attraverso il tempo di alimentazione è stato anche oggetto di indagine. 

Diverse polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) in geni correlati al ritmo circadiano sono stati associati alla suscettibilità all'obesità, alle malattie cardiovascolari e alla sindrome metabolica, e sono state descritte interazioni gene-dieta per alcune di queste varianti genetiche.

In particolare, CLOCK rs4580704 C > G è uno degli SNP più rilevanti. I portatori dell'allele minore (G) in questa variante CLOCK hanno mostrato un peso inferiore, un rischio di diabete ridotto del 31% e un rischio di ipertensione inferiore del 46% rispetto ai non portatori.

Lo SNP denominato 3111 T/C (rs1801260), una sostituzione di una timina con una citosina nella regione 3'-fiancheggiante nel gene CLOCK, è stato associato a comportamenti alimentari correlati all'alimentazione tardiva e ai tipi serali, maggiore BMI, grelina più elevata e livelli di GLP-1 più bassi, influenzando così la suscettibilità all'obesità e alle malattie correlate come la sindrome metabolica.

Altre varianti nei geni dei recettori della melatonina e nei geni PER2 sono state associate all'obesità addominale, spuntini frequenti e salto della colazione.

Dal punto di vista della nutrigenetica, l'interazione tra varianti genetiche nel sistema circadiano e l'efficacia dell'intervento dietetico è degna di nota. Ad esempio, CRY1 rs2287161 rappresenta un esempio di interazione gene-dieta per la resistenza all'insulina nelle popolazioni mediterranee e nordamericane, dove i portatori CC di CRY1 rs2287161 che consumavano elevate quantità di carboidrati mostravano una maggiore resistenza all'insulina rispetto ai portatori G.

Questi risultati sono incoraggianti, poiché cambiando le nostre abitudini alimentari è possibile ridurre o addirittura eliminare l'effetto deleterio indotto da uno specifico allele di rischio.

Alterazioni epigenetiche nei Geni dell'Orologio

I meccanismi epigenetici, tra cui la metilazione del DNA, i micro-RNA e le modificazioni degli istoni, regolano l'espressione genica e controllano molti processi cellulari e fisiologici. 

Le alterazioni epigenetiche sono state considerate come potenziali contributori all'origine dello sviluppo della salute e della malattia.

Diversi schemi alimentari, stili di vita e insulti ambientali sono in grado di modulare la metilazione del DNA che si verifica al carbonio 5' delle citosine nei dinucleotidi CpG principalmente nei promotori genici, e recentemente è stata riportata l'influenza di questi meccanismi sul ritmo circadiano.

A supporto di ciò, Azzi et al. hanno suggerito che le modificazioni della metilazione del DNA, il meccanismo epigenetico più intensamente studiato, possono avere un ruolo importante nel guidare la plasticità dell'orologio circadiano. 

Gli autori hanno mostrato che un'esposizione transitoria a un ciclo luce-buio di 22 ore ha indotto cambiamenti duraturi nel trascrittoma SCN alterando la metilazione globale del DNA, che a sua volta è correlata a molti cambiamenti comportamentali e fisiologici nei topi.

L'ipometilazione nella promozione del gene CLOCK e l'ipermetilazione di CRY2 nel DNA del sangue periferico di soggetti con lavoro a turni a lungo termine sono state dimostrate. 

Inoltre, i pattern di metilazione del DNA nei geni dell'orologio sono stati correlati con diversi risultati in risposta agli interventi di perdita di peso dietetica.

Livelli di metilazione del DNA diversi di diversi siti CpG di CLOCK e BMAL1 sono stati trovati tra soggetti normopeso e sovrappeso e obesi nelle cellule del sangue bianche ottenute prima di un trattamento di riduzione del peso di 16 settimane. 

Inoltre, gli autori hanno mostrato associazioni significative tra la metilazione nei geni CLOCK, BMAL1 e PER2 con parametri antropometrici come BMI, adiposità e punteggio della sindrome metabolica.

Inoltre, i livelli di metilazione di CLOCK e PER2 sono stati associati a diversi comportamenti obesogenici, tra cui spuntini frequenti e mangiare quando annoiati, e al basale erano anche correlati con l'entità della perdita di peso.

Microbiota intestinale

Negli ultimi decenni, c'è stato un crescente interesse per lo studio del microbiota intestinale, che è una popolazione complessa e dinamica di microrganismi che vivono nel tratto gastrointestinale umano, ed è quindi considerato come un "organo metabolico" ausiliario.

Il microbioma intestinale stesso, o attraverso le interazioni con l'ospite, svolge un ruolo cruciale nella preservazione dell'integrità mucosale della barriera epiteliale intestinale e nella digestione, nel metabolismo, così come nella regolazione dei livelli di molti ormoni. 

I principali phyla batterici negli individui sani sono Bacteroidetes e Firmicutes.

I regimi dietetici, gli additivi alimentari, i supplementi prebiotici e probiotici, la lavorazione degli alimenti e le scelte di cottura possono contribuire a modellare il microbiota intestinale, influenzando così la risposta immunitaria e metabolica correlata dell'ospite umano. 

Una dieta ad alto contenuto di grassi influisce sulla composizione del microbiota intestinale, portando a una drastica riduzione della diversità microbica e del rapporto Firmicutes/Bacteroidetes, così come a un aumento di diversi batteri dal phylum Firmicutes.

Dati emergenti hanno anche dimostrato che lo sfasamento del sistema circadiano dell'ospite può influenzare la composizione del microbiota intestinale. 

D'altra parte, la comunità microbica intestinale può regolare l'omeostasi circadiana e metabolica dell'ospite, esibendo anche oscillazioni diurne.

Diversi studi hanno dimostrato che alterazioni circadiane nel sonno, nella dieta e nei modelli alimentari influenzano le dinamiche diurne della struttura e dell'attività del microbiota intestinale, che possono essere associate a disfunzioni metaboliche dell'ospite e vie infiammatorie che portano a un aumento del rischio di sindrome metabolica.

Alcuni studi recenti hanno suggerito che diete personalizzate possono modificare il glucosio postprandiale elevato e le sue conseguenze metaboliche. 

Zeevi et al., utilizzando un algoritmo di apprendimento automatico che integra dati multidimensionali (come parametri del sangue, abitudini alimentari, antropometria, attività fisica e microbioma intestinale), hanno previsto con precisione la risposta glicemica postprandiale personalizzata ai pasti della vita reale.

Inoltre, questi autori hanno dimostrato che interventi dietetici personalizzati, basati su queste previsioni, risultano non solo in risposte glicemiche postprandiali significativamente migliorate, ma riportano anche alterazioni coerenti al microbiota intestinale.

Conclusioni

Una corretta alimentazione e il rispetto dei ritmi naturali di alimentazione/digiuno sono fondamentali per mantenere sani ritmi circadiani. 

La ricerca ha evidenziato chiaramente il legame tra disturbi del ritmo circadiano e problemi metabolici.

Gli studi hanno dimostrato che:

• Specifiche varianti genetiche nei geni dell'orologio biologico influenzano l'alimentazione, l'obesità e il diabete
• L'interazione tra geni e dieta può modificare il rischio individuale di sviluppare problemi metabolici
• La variante genetica Rs1801260 è particolarmente significativa, in quanto i portatori mostrano ridotta qualità del sonno, alterazioni ormonali e maggiore difficoltà nel perdere peso

Conoscere il proprio profilo genetico circadiano potrebbe fornire informazioni cruciali per personalizzare gli interventi nutrizionali e prevenire malattie croniche.

Elementi che disturbano il ritmo circadiano come privazione del sonno, pasti notturni e esposizione alla luce artificiale durante la notte aumentano il rischio di obesità e alterano i meccanismi epigenetici che regolano i geni dell'orologio biologico.

Gli studi sul microbiota intestinale mostrano che mangiare a orari irregolari o di notte altera l'equilibrio batterico intestinale, aumentando il rischio di problemi metabolici e infiammazione. 

Strategie alimentari che rispettano i ritmi circadiani, come limitare l'assunzione di cibo alle ore diurne, potrebbero migliorare la salute del microbiota e il metabolismo.

Prebiotici, probiotici e diete ricche di vegetali potrebbero essere particolarmente utili per le persone ad alto rischio di disruzione circadiana, come i lavoratori a turni.

Il sistema circadiano mostra una notevole capacità di adattamento in risposta agli stimoli nutrizionali. Un approccio personalizzato che consideri genetica, epigenetica e microbiota rappresenta la frontiera più promettente per integrare la crono-nutrizione in piani alimentari individualizzati efficaci.

Link all'articolo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36768893/