L'ipotesi di Warburg e l'emergenza della teoria metabolica mitocondriale del cancro
Il rapporto tra metabolismo cellulare e cancro rappresenta uno dei campi di ricerca più affascinanti della medicina moderna.
Quasi un secolo fa, Otto Warburg propose una teoria rivoluzionaria che ancora oggi continua a influenzare la nostra comprensione della patogenesi tumorale.
Questo approfondimento esplora la teoria metabolica mitocondriale del cancro, partendo dalle intuizioni pionieristiche di Warburg fino alle più recenti scoperte scientifiche.
La teoria originale di Warburg: una visione metabolica del cancro
Otto Warburg ipotizzò che il cancro derivasse da un processo in due fasi:
- Una insufficienza cronica della fosforilazione ossidativa mitocondriale (OxPhos)
- Una compensazione energetica prolungata attraverso la fermentazione dell'acido lattico
Le sue estese ricerche dimostrarono che nei tessuti cancerosi il consumo di ossigeno era inferiore mentre la produzione di lattato era superiore rispetto ai tessuti normali.
Warburg considerava entrambi questi parametri come indicatori accurati della produzione di ATP attraverso, rispettivamente, la fosforilazione ossidativa e la glicolisi.
La teoria di Warburg venne però contestata quando si osservò che in alcune cellule tumorali il consumo di ossigeno rimaneva elevato nonostante l'aumentata produzione di lattato, suggerendo che l'OxPhos non fosse necessariamente compromessa.
Nuove scoperte: limiti dei biomarcatori tradizionali
Recenti studi hanno rivelato che né il consumo di ossigeno né la produzione di lattato sono indicatori accurati per quantificare la produzione di ATP nelle cellule tumorali.
Warburg inoltre non poteva sapere che una significativa quantità di ATP può derivare dalla fosforilazione a livello del substrato mitocondriale (mSLP) nel pathway della glutaminolisi, con il succinato prodotto come prodotto finale, confondendo così la relazione tra consumo di ossigeno e origine della produzione di ATP all'interno dei mitocondri.
Nuove evidenze mostrano inoltre che sia le goccioline lipidiche citoplasmatiche che l'elevata fermentazione aerobica dell'acido lattico sono entrambi biomarcatori di insufficienza OxPhos.
L'ipotesi originale di Warburg può quindi essere ora collegata a una comprensione più completa di come l'insufficienza OxPhos sia alla base della crescita cellulare tumorale disregolata.
I tre meccanismi di produzione di ATP nelle cellule tumorali
La ricerca attuale ha identificato tre principali vie di produzione energetica nelle cellule tumorali:
- Fosforilazione ossidativa (OxPhos) - compromessa nelle cellule tumorali
- Fosforilazione a livello del substrato citoplasmatico (cSLP) - aumentata nella glicolisi
- Fosforilazione a livello del substrato mitocondriale (mSLP) - derivante dalla glutaminolisi
Studi recenti su gliomi murini e umani hanno dimostrato che la produzione di ATP attraverso OxPhos non è né necessaria né sufficiente per la crescita tumorale, mentre la SLP citoplasmatica e mitocondriale appaiono sia necessarie che sufficienti.
Anomalie mitocondriali nei tumori
Un'ampia gamma di tumori mostra evidenti anomalie nella struttura, nel numero e nella funzione mitocondriale.
In particolare, nessun tumore è stato finora descritto con un contenuto o una composizione normale di cardiolipina, un fosfolipide essenziale per l'efficienza della fosforilazione ossidativa.
Le alterazioni strutturali e funzionali nei mitocondri delle cellule tumorali compromettono l'efficienza OxPhos e contribuiscono all'accumulo di goccioline lipidiche trigliceridiche nel citoplasma delle cellule tumorali.
La presenza di queste goccioline lipidiche e la fermentazione aerobica comunemente osservata nella maggior parte dei tumori maligni possono quindi servire insieme come biomarcatori di insufficienza OxPhos.
Implicazioni terapeutiche: la terapia metabolica chetogenica
La strategia terapeutica "Press-Pulse", sviluppata sulla base della nuova comprensione del cancro come disturbo del metabolismo energetico mitocondriale, prevede la restrizione simultanea di glucosio e glutammina mentre l'organismo viene posto in uno stato di chetosi nutrizionale.
Il beta-idrossibutirrato, un corpo chetonico, è stato designato come un "super carburante" perché:
- Non disaccoppia il gradiente elettrochimico come gli acidi grassi
- Aumenta il ΔG' dell'idrolisi dell'ATP
- Ha più legami carbonio-idrogeno del piruvato
- Produce pochi radicali dell'ossigeno durante il suo metabolismo
- Può sostituire il glucosio come fonte energetica per il cervello e altri organi
La terapia metabolica chetogenica (KMT), che prevede il targeting simultaneo della SLP citosolica e mitocondriale nelle cellule tumorali, offre una strategia terapeutica per la gestione della maggior parte dei tumori.
KMT riduce anche l'acidificazione e l'infiammazione nel microambiente tumorale, facilitando così una gestione metabolica non tossica del cancro.
La teoria mitocondriale metabolica vs teoria della mutazione somatica
Mentre la teoria della mutazione somatica (SMT) considera il cancro una malattia genetica basata su anomalie genomiche e numerose mutazioni in oncogeni e geni soppressori del tumore, la teoria metabolica mitocondriale (MMT) offre una spiegazione più credibile che può portare a strategie terapeutiche più efficaci e meno tossiche.
L'assenza di mutazioni del DNA nucleare in alcune cellule tumorali, la presenza di mutazioni di geni driver del cancro in tessuti normali, insieme ai dati degli esperimenti di trasferimento nucleare/mitocondriale, rappresentano incongruenze irriconciliabili che mettono in discussione la SMT come spiegazione credibile per l'origine del cancro.
La teoria metabolica mitocondriale del cancro, basata sull'ipotesi originale di Warburg, fornisce una spiegazione unificante che collega l'insufficienza della fosforilazione ossidativa con l'aumentata dipendenza dalla fosforilazione a livello del substrato, sia nel citosol che nei mitocondri. Questa prospettiva metabolica apre nuove possibilità per approcci terapeutici mirati che potrebbero rivoluzionare la gestione clinica del cancro.
Le anomalie mitocondriali universalmente osservate nei tumori, insieme ai biomarcatori metabolici come le goccioline lipidiche e l'elevata fermentazione aerobica, suggeriscono che il fenotipo metabolico comune a tutti i principali tumori è caratterizzato da un'insufficienza OxPhos con SLP compensatoria.
Link all'articolo: https://doi.org/10.1007/s10863-025-10059-w