Semaglutide e Tirzepatide: gestione degli effetti collaterali gastrointestinali

I farmaci incretinici come semaglutide e tirzepatide rappresentano una rivoluzione nel trattamento dell'obesità, offrendo risultati clinici significativi che vanno ben oltre la semplice perdita di peso. Questi medicinali, che agiscono sui recettori ormonali delle incretine, hanno dimostrato efficacia non solo nella gestione del peso corporeo, ma anche nel miglioramento di comorbidità quali diabete di tipo 2, dislipidemia e malattie cardiovascolari.

La semaglutide, un agonista del recettore GLP-1 (glucagon-like peptide-1), è approvata dalla FDA fino a dosi di 2,4 mg settimanali per il trattamento dell'obesità. La tirzepatide, invece, rappresenta un approccio innovativo come doppio agonista GIP/GLP-1 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), approvata fino a 15 mg settimanali. Entrambi i farmaci hanno ricevuto approvazioni specifiche per condizioni correlate all'obesità: la semaglutide per la riduzione del rischio cardiovascolare e la prevenzione del peggioramento della malattia renale cronica, mentre la tirzepatide per il trattamento dell'apnea ostruttiva del sonno moderata-severa.

Effetti collaterali gastrointestinali: riconoscimento e gestione

Gli effetti avversi gastrointestinali rappresentano la principale sfida nella gestione di questi farmaci. La nausea, che colpisce il 33-44% dei pazienti, costituisce l'effetto collaterale più frequente, seguita da diarrea (23-31%), vomito (11-25%), stipsi (17-23%) e dispepsia (9-10%). Questi sintomi tipicamente si manifestano entro le prime 48 ore dall'inizio del trattamento o dopo ogni incremento posologico, presentando generalmente intensità da lieve a moderata.

La gestione nutrizionale di questi effetti richiede un approccio personalizzato e proattivo. Per la nausea, le strategie più efficaci includono la pianificazione di pasti più piccoli e frequenti, il consumo lento degli alimenti, l'evitamento di cibi ad alto contenuto di grassi e la limitazione di alcol e bevande gassate. Nei casi più severi, può essere necessario ricorrere temporaneamente ad antiemetici come l'ondansetron, mentre per la dispepsia possono essere utili inibitori H2 o della pompa protonica.

La stipsi, spesso sottovalutata ma molto fastidiosa per i pazienti, deriva dal rallentamento dello svuotamento gastrico e dalla riduzione della sete indotta da questi farmaci. La gestione richiede un approccio multifasico che include l'assicurazione di un'adeguata idratazione e apporto di fibre, l'utilizzo di lassativi formanti massa come lo psillio, emollienti delle feci come il docusato sodico, o lassativi osmotici o stimolanti come il polietilenglicole.

Protocolli di titolazione e personalizzazione del dosaggio

La titolazione graduale rappresenta un elemento fondamentale per minimizzare gli effetti avversi e ottimizzare l'aderenza terapeutica. Per la semaglutide, il protocollo raccomandato prevede un incremento mensile seguendo la sequenza: 0,25 mg, 0,5 mg, 1,0 mg, 1,7 mg, fino ai 2,4 mg massimi. La tirzepatide segue un protocollo simile ma con dosaggi differenti: 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg, 10,0 mg, 12,5 mg, fino ai 15,0 mg.

È cruciale comprendere che la dose ottimale non corrisponde necessariamente alla dose massima. L'obiettivo terapeutico deve essere una dose sostenibile ed efficace che bilanci i benefici clinici con la tollerabilità del paziente. I sintomi gastrointestinali persistenti richiedono un rallentamento della titolazione, una riduzione del dosaggio o, nei casi più severi, la sospensione temporanea o definitiva del trattamento.

La variabilità individuale nella risposta a questi farmaci è considerevole. Pazienti che non tollerano o non rispondono adequatamente a un farmaco incretinico possono beneficiare del passaggio a un'altra molecola della stessa classe o a farmaci anti-obesità con meccanismi d'azione differenti.

Gestione delle dosi mancate e interruzioni terapeutiche

Le interruzioni terapeutiche possono essere necessarie in diverse circostanze cliniche. Prima di procedure mediche che richiedano anestesia generale, questi farmaci devono essere sospesi per 1-2 settimane a causa del loro effetto sul rallentamento dello svuotamento gastrico. Quando vengono saltate due o più dosi consecutive, è necessario riavviare il trattamento a un dosaggio inferiore con incrementi graduali, particolarmente nei pazienti con precedente intolleranza gastrointestinale, interruzioni prolungate o condizioni mediche come la malattia renale cronica che potrebbero essere aggravate dai sintomi gastrointestinali.

Interventi nutrizionali e stile di vita

L'effetto anoressizzante di questi farmaci presenta sia opportunità che sfide dal punto di vista nutrizionale. I pazienti tipicamente sperimentano una riduzione significativa dell'appetito, tendono a consumare porzioni più piccole o a saltare i pasti, con il rischio conseguente di inadeguatezza nutrizionale.

La consulenza nutrizionale deve quindi focalizzarsi sulla qualità della dieta piuttosto che sulla restrizione calorica. È fondamentale incoraggiare il consumo di proteine magre come pollame, pesce, legumi, albumi d'uovo e latticini a basso contenuto di grassi. I grassi sani dovrebbero provenire da noci, semi, avocado, olio d'oliva e pesce grasso, mentre carboidrati complessi da frutta, verdura e cereali integrali completano il quadro nutrizionale ottimale.

L'attività fisica assume un ruolo particolarmente importante durante il trattamento con farmaci incretinici. L'esercizio aerobico e di resistenza dovrebbe essere raccomandato per mantenere o migliorare la forma cardiorespiratoria, la capacità funzionale, la massa magra e la salute ossea durante la perdita di peso.

Monitoraggio della perdita di peso e prevenzione della malnutrizione

I risultati attesi basati sui trial clinici di fase 3 indicano una perdita di peso media del 15% per la semaglutide e del 21% per la tirzepatide. Tuttavia, è essenziale informare i pazienti che la variabilità individuale è considerevole e che l'obiettivo primario deve essere il miglioramento della salute fisica e mentale piuttosto che il raggiungimento di un peso specifico.

Il monitoraggio clinico deve essere multidimensionale e includere la valutazione delle traiettorie di perdita di peso, la percentuale e il peso totale perso, i cambiamenti della circonferenza vita e i miglioramenti negli outcome di salute come mobilità, pressione arteriosa e controllo glicemico. Una perdita di peso superiore al 5% mensile o inferiore al 5% dopo tre mesi di terapia richiede un'valutazione clinica approfondita.

La sarcopenia rappresenta una preoccupazione particolare, specialmente negli adulti di età superiore ai 65 anni. Questa condizione, caratterizzata da bassa massa muscolare e ridotta funzione muscolare, può essere monitorata attraverso test clinici semplici come il test dei 5 sit-to-stand e la misurazione della forza di presa o dell'estensore del ginocchio con dinamometro. In caso di declino funzionale, è raccomandato assicurare un apporto proteico di almeno 1,3 g/kg/die e impegnare il paziente in allenamento di resistenza almeno due giorni alla settimana.

Gestione a lungo termine e sostenibilità del trattamento

L'obesità richiede una gestione lifelong, e la sospensione dei farmaci incretinici e degli interventi sullo stile di vita è associata all'aumento dell'appetito e al recupero di circa due terzi del peso precedentemente perso nell'arco di un anno. Le complicanze cardiometaboliche migliorate durante il trattamento, come diabete di tipo 2 e ipertensione, possono peggiorare dopo la cessazione della terapia.

Attualmente non esistono raccomandazioni evidence-based per la gestione a lungo termine dei farmaci incretinici nel trattamento dell'obesità. Le barriere economiche e la variabilità della copertura assicurativa possono richiedere approcci alternativi, inclusa la riduzione della frequenza di dosaggio, il passaggio a farmaci meno costosi o la sospensione graduale con intensificazione degli interventi sullo stile di vita.

La gestione ottimale dovrebbe incorporare dosaggi individualizzati e flessibili, interventi sullo stile di vita, assistenza multidisciplinare e valutazioni regolari. L'approccio a lungo termine deve bilanciare l'efficacia e la tollerabilità del farmaco per promuovere una perdita di peso sostenibile e migliorare gli outcome di salute, sempre attraverso un processo di decisione condivisa che consideri le esigenze cliniche del paziente, l'accessibilità ai farmaci e gli obiettivi terapeutici a lungo termine.

Link all'articolo: https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2836876