Pre-eclampsia: un disordine metabolico della placenta
La pre-eclampsia – PE - (o gestosi) è una patologia che può svilupparsi durante la gravidanza. Si tratta di una condizione caratterizzata da un innalzamento eccessivo della pressione sanguigna (ipertensione), spesso associata ad una quantità significativa di proteine nelle urine (proteinuria elevata).
Questa sindrome gestazionale colpisce circa il 4-5% delle gravidanze a livello globale ed è ancora una delle principali cause di morbilità e mortalità materna e perinatale.
Le cause della PE non sono ancora del tutto note. Alla base della malattia si riconosce un’alterazione dello sviluppo della placenta e dei vasi sanguigni che la irrorano, che può limitare lo scambio materno-fetale e rallentare la crescita del feto all’interno dell’utero.
All'inizio della gravidanza, un'adeguata invasione del trofoblasto e un sufficiente rimodellamento delle arterie spirali uterine assicurano il successo dell'impianto e della successiva placentazione. Pertanto, questa sindrome è stata a lungo collegata ad una disregolazione metabolica ischemica della placenta, ma prove sempre più numerose hanno rivelato che un apporto energetico insufficiente possa portare ad un impianto anormale e ad un rimodellamento dell'arteria spirale superficiale tale da indurre disfunzioni metaboliche che potrebbero fungere da fattori causali della PE.
La revisione trattata tenta di chiarire l'eziologia della PE da una prospettiva metabolica sistemica, concentrandosi sui metaboliti dominanti e sui regolatori metabolici.
Le attuali terapie cercano di ridurre al minimo le complicanze correlate alla PE, ad esempio facendo corso ad anti-ipertensivi per scongiurare eventi di ictus, ma strategie alternative, come la somministrazione di pravastatina e metformina, dieta e restrizione calorica possono mostrare effetti benefici sulla PE migliorando il metabolismo del glucosio, degli acidi grassi liberi (FFA) e attenuando la resistenza all'insulina.
Durante la gestazione, il glucosio presenta funzione di substrato energetico, ma regola anche l'impianto dell'embrione e lo sviluppo della placenta. Nel primo trimestre, la blastocisti è caratterizzata da una rapida proliferazione e divisione grazie ad un metabolismo che converte il 90% del glucosio in lattato. Il sito di impianto della blastocisti richiede infatti un valore acido di pH che faciliti la disgregazione dell'endometrio per la successiva invasione da parte del trofoblasto. Il lattato funge anche da molecola di segnalazione chiave per indurre l'angiogenesi e aumentare la permeabilità vascolare e per l'immunomodulazione uterina, placentare ed embrionale.
Prove cliniche dimostrano come la glicolisi e la produzione di lattato nelle placente delle pazienti con PE siano significativamente limitate rispetto a quelle delle gravidanze così dette fisiologiche. Se durante le prime fasi della gravidanza la produzione di lattato nell’ utero fosse insultata, i disturbi placentari iniziali potrebbero indurre aborto spontaneo, PE e altre malattie placentari.
Inoltre, la PE è caratterizzata da una diminuzione del glucagon-like pPEtide-1 (GLP-1) circolante, un polipeptide analogo dell'insulina che stimola la secrezione di insulina e regola la glicemia.
Il metabolismo del glucosio placentare è facilitato dalle proteine trasportatrici, tre famiglie delle quali sono state ben caratterizzate:
· trasportatori del glucosio (GLUT)
· trasportatori sodio-glucosio (SGLT)
· trasportatore SWEET (SLC50)
I GLUT sono cruciali per lo sviluppo della placenta e l'assorbimento dei nutrienti fetali. Finora sono stati identificati sette GLUT nella placenta umana a differente espressione spazio-temporale durante la gestazione.
Tra questi, GLUT1, GLUT3 e GLUT4 sono i trasportatori placentari predominanti e si ritiene pertanto che svolgano un ruolo importante nel trasporto e nel metabolismo del glucosio nell'interfaccia feto-materna.
L'espressione e la funzione di GLUT1 nei sinciziotrofoblasti sono state segnalate come notevolmente inibite nelle gravidanze PE, anche se il meccanismo esatto è ancora sconosciuto.
È stato dimostrato che come la glicolisi anche l'ossidazione degli acidi grassi (FAO)ha un impatto sulla proliferazione, migrazione, invasione e sopravvivenza delle cellule placentari.
Sebbene la glicolisi del glucosio sia la principale risorsa energetica per la placenta e i trofoblasti, anche il metabolismo degli acidi grassi liberi (FFA) fornisce un sostanziale apporto energetico per lo sviluppo della placenta e del feto.
La carenza di enzimi coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi (FAO) nella placenta potrebbe impedire la scomposizione di alcuni acidi grassi e produrre intermedi tossici dannosi per le cellule placentari, portando a PE.
Pertanto, alcuni acidi grassi non solo sono utilizzati dalla placenta come substrati della produzione di energia, ma possiedono anche attività biologica nella regolazione delle funzioni placentari, in particolare gli acidi grassi polinsaturi a catena lunga (LCPUFA).
Gli LCPUFA omega-3, come il DHA e gli LCPUFA omega-6, come l'AA, sono entrambi essenziali per lo sviluppo placentare e la crescita fetale.
Bassi livelli di acidi grassi omega-3 nella circolazione materna o nella placenta possono determinare interruzione del metabolismo lipidico placentare e angiogenesi carente.
Inoltre, gli acidi grassi omega-3 migliorano i livelli del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e del recettore VEGF-1, che sono disturbati nell'PE.
L'apporto di acidi grassi al feto può essere limitato dal trasferimento di acidi grassi plasmatici materni nel citoplasma delle cellule placentari o da enzimi regolatori per l'esterificazione intermedia; entrambi i tipi di limitazioni possono essere influenzati dai trasportatori di acidi grassi.
Pertanto, il targeting del metabolismo placentare, che è anche modulato dal metabolismo materno, dall'adattamento placentare e dalla crescita fetale, potrebbe fornire nuove strategie terapeutiche per il trattamento dell'PE.
La placenta è un organo metabolicamente labile che risponde a una serie di segnali nutrizionali ed endocrini interdipendenti, coinvolti in numerose e complicate disregolazioni del metabolismo sistematico. Pertanto, l'esame isolato del metabolismo placentare potrebbe non chiarire completamente le basi metaboliche dello sviluppo di PE.
La misurazione del flusso metabolomico interorgano sarebbe un metodo più preciso per stabilire una panoramica della diafonia metabolica della PE nell’organismo umano.
Link all'articolo originale:
febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.15745
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