Quando il cervello ha fame: come 5 giorni di dieta ricca di grassi compromettono la memoria attraverso i neuroni dell'ippocampo
Una ricerca pubblicata su Neuron nel 2025 ha rivelato un meccanismo precedentemente sconosciuto attraverso il quale le diete ricche di grassi compromettono rapidamente la funzione cognitiva. Lo studio identifica negli interneuroni esprimenti colecistochinina (CCK) del giro dentato dell'ippocampo i principali responsabili dei deficit di memoria associati al consumo di diete occidentali ad alto contenuto di grassi saturi.
Il paradigma della dieta ricca di grassi a breve termine
I ricercatori hanno utilizzato un modello di dieta ricca di grassi a breve termine (stHFD), somministrando per soli 5 giorni una dieta composta dal 58% di grassi, 25% di carboidrati e 17% di proteine a topi di 8-9 settimane. Sorprendentemente, questo brevissimo periodo è stato sufficiente per indurre deficit significativi nella memoria spaziale e contestuale, misurati attraverso test comportamentali specifici come il riconoscimento di luoghi nuovi e il condizionamento alla paura contestuale.
Durante questo periodo, nonostante l'aumento dell'apporto calorico, il peso corporeo e i livelli di glucosio ematico sono rimasti invariati, suggerendo che i meccanismi neurologici alla base del deterioramento cognitivo precedono le manifestazioni metaboliche sistemiche tipicamente associate all'obesità.
Gli interneuroni CCK: sentinelle metaboliche dell'ippocampo
La scoperta più rilevante riguarda il ruolo degli interneuroni CCK nel giro dentato dell'ippocampo. Questi neuroni inibitori, che rappresentano una sottopopolazione specifica di cellule nervose, sono risultati essere neuroni glucosio-inibiti, una caratteristica che li rende particolarmente vulnerabili alle fluttuazioni della disponibilità di glucosio cerebrale.
Attraverso registrazioni di fotometria a fibre ottiche e imaging calcio a due fotoni, i ricercatori hanno dimostrato che gli interneuroni CCK aumentano la loro attività quando i livelli di glucosio diminuiscono. Questa proprietà contrasta con quella dei neuroni granulari del giro dentato, che invece si comportano come neuroni glucosio-eccitati, riducendo la loro attività in condizioni di basso glucosio.
Il meccanismo della disregolazione glucidica cerebrale
La dieta ricca di grassi induce una rapida downregolazione del trasportatore di glucosio GLUT1 nelle cellule endoteliali della barriera emato-encefalica dell'ippocampo. Questa riduzione, osservabile già dopo 3 giorni di dieta, compromette significativamente l'uptake di glucosio cerebrale e la diffusione del glucosio ai neuroni.
L'analisi immunoistochimica ha rivelato non solo una diminuzione dell'espressione di GLUT1, ma anche un aumento della distanza media tra gli interneuroni CCK e i vasi sanguigni GLUT1-positivi, indicando un deterioramento della diffusione del glucosio verso questi neuroni critici.
PKM2: l'enzima chiave della riprogrammazione metabolica
Il secondo meccanismo identificato coinvolge l'enzima glicolitico piruvato chinasi M2 (PKM2). In condizioni di scarsa disponibilità di glucosio, PKM2 viene fosforilato al residuo serina 37, traslocando nel nucleo dove promuove la riprogrammazione metabolica nota come effetto Warburg, caratterizzata dallo shift dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi aerobica.
Negli interneuroni CCK di topi sottoposti a stHFD, i ricercatori hanno osservato un aumento significativo sia dell'espressione totale di PKM2 sia della sua forma fosforilata (pPKM2ser37), accompagnato da un incremento della fosforilazione dell'istone H3 alla treonina 11, un target diretto di PKM2 nucleare. Contemporaneamente, si è verificata una riduzione dell'espressione di PKM1, l'isoforma che favorisce la fosforilazione ossidativa.
Interventi terapeutici e strategie di prevenzione
Lo studio ha validato diverse strategie interventistiche efficaci nel ripristinare la funzione cognitiva:
Modulazione diretta degli interneuroni CCK
L'inibizione chemogenetica degli interneuroni CCK attraverso il sistema DREADD (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) ha completamente normalizzato le performance mnemoniche nei topi sottoposti a stHFD, confermando il ruolo causale di questi neuroni nei deficit cognitivi.
Ripristino della disponibilità di glucosio
La somministrazione intraperitoneale di glucosio (2 g/kg) un'ora prima dei test di memoria ha efficacemente ripristinato la funzione cognitiva. Similmente, il refeeding dopo un digiuno notturno ha prodotto gli stessi effetti benefici, suggerendo che strategie nutrizionali mirate possono contrastare rapidamente i deficit indotti dalla dieta.
Targeting di PKM2
Il knockdown genetico di PKM2 specificamente negli interneuroni CCK attraverso shRNA ha migliorato significativamente le performance cognitive. Inoltre, l'inibizione farmacologica di PKM2 con shikonin, un inibitore della traslocazione nucleare dell'enzima, ha prodotto benefici sia cognitivi che metabolici, riducendo l'assunzione di cibo e il peso corporeo.
Implicazioni per i modelli di obesità cronica
Per validare la rilevanza clinica di questi meccanismi, i ricercatori hanno testato gli interventi in un modello di obesità indotta dalla dieta (DIO) a lungo termine, con 10 settimane di dieta ricca di grassi. Sia l'inibizione cronica degli interneuroni CCK sia il knockdown di PKM2 hanno prevenuto efficacemente i deficit di memoria spaziale, dimostrando il potenziale terapeutico di questi target per la prevenzione del declino cognitivo associato ai disturbi metabolici.
Meccanismi di azione a livello molecolare
L'iperattivazione degli interneuroni CCK interferisce con l'elaborazione delle informazioni ippocampali attraverso la disregolazione del bilancio eccitazione-inibizione. Le registrazioni durante i compiti di memoria hanno mostrato che questi neuroni presentano risposte calcio anomale durante l'esplorazione di oggetti e luoghi, suggerendo un'interferenza con la codifica e il recupero delle informazioni spaziali e contestuali.
La fosforilazione di PKM2 innesca una cascata trascrizionale che altera profondamente il metabolismo energetico neuronale. Questo processo, originariamente descritto nelle cellule tumorali, rappresenta un adattamento patologico che compromette l'efficienza energetica neuronale proprio quando la disponibilità di substrati è limitata.
Specificità dei circuiti neurali
Un aspetto notevole della ricerca è la specificità dell'alterazione per gli interneuroni CCK. Altri tipi di interneuroni inibitori, come quelli esprimenti parvalbumina (PV) o neuropeptide Y (NPY), non hanno mostrato alterazioni significative, suggerendo una vulnerabilità selettiva legata alle proprietà metaboliche uniche degli interneuroni CCK.
Questa selettività apre prospettive terapeutiche mirate che potrebbero evitare gli effetti collaterali associati a interventi più generalizzati sui circuiti ippocampali.
La ricerca evidenzia come meccanismi rapidi e reversibili possano mediare gli effetti deleteri delle diete occidentali sulla cognizione, offrendo un framework teorico per comprendere la relazione bidirezionale tra metabolismo e funzione cerebrale. I risultati suggeriscono che interventi nutrizionali tempestivi potrebbero prevenire efficacemente il declino cognitivo associato ai disturbi metabolici, aprendo nuove strade per approcci preventivi e terapeutici in ambito clinico.
Link all'articolo: https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00622-1