Metilazione del DNA e nutrizione: quali cibi rallentano l'invecchiamento biologico

L'invecchiamento rappresenta il principale fattore di rischio per lo sviluppo di malattie croniche non trasmissibili, tra cui patologie cardiovascolari, diabete, tumori e disturbi neurodegenerativi. In risposta all'aumento della prevalenza di queste condizioni in una popolazione che invecchia rapidamente, la ricerca sull'invecchiamento biologico si concentra sull'identificazione dei meccanismi biologici dell'invecchiamento e sullo sviluppo di interventi multi-sistemici capaci di prevenire o ritardare l'insorgenza di malattie legate all'età.

In questo contesto, l'epigenetica emerge come un'area di particolare interesse. Le misure dell'età epigenetica, determinate attraverso l'analisi dei pattern di metilazione del DNA mediante algoritmi matematici, sono state proposte come marker dell'invecchiamento biologico. La metilazione del DNA, ovvero l'aggiunta di gruppi metilici alle molecole di DNA in corrispondenza dei dinucleotidi CpG, sul carbonio 5 della citosina, svolge un ruolo cruciale nel mantenimento dell'integrità genomica e cambia in modo prevedibile durante l'invecchiamento.

Gli orologi epigenetici e la misurazione dell'età biologica

Il concetto di "orologio epigenetico" è stato introdotto nel 2013 da Horvath, che ha sviluppato il primo algoritmo multi-tessuto per misurare l'invecchiamento biologico. Questo strumento ha permesso di esplorare le associazioni tra l'accelerazione dell'età epigenetica e varie patologie, suggerendo che l'età epigenetica potesse essere utilizzata come marker dell'invecchiamento biologico nella ricerca.

Gli orologi epigenetici vengono classificati in base all'età epigenetica intrinseca ed estrinseca.. L'età epigenetica intrinseca, come quella misurata dall'algoritmo di Horvath, caratterizza l'invecchiamento innato, sviluppato attraverso tecniche di machine learning per correlare l'età cronologica con la metilazione del DNA. Gli algoritmi di età epigenetica estrinseca, di seconda e terza generazione, incorporano invece variabili come l'età cronologica, cambiamenti immunologici e metabolici legati all'invecchiamento, e fattori dello stile di vita come la storia di fumo.

Lo studio Methylation Diet and Lifestyle: un intervento dietetico innovativo

Lo studio Methylation Diet and Lifestyle è stato un trial clinico randomizzato controllato che ha utilizzato i cambiamenti nell'età epigenetica, misurati attraverso l'algoritmo di Horvath del 2013, come outcome primario per determinare l'efficacia di un intervento dietetico e di stile di vita della durata di otto settimane in uomini sani di mezza età.

I partecipanti del gruppo di trattamento sono stati randomizzati a un intervento multimodale che includeva raccomandazioni dietetiche e sul sonno, esercizio fisico e meditazione quotidiana. Il regime dietetico onnivoro, ma incentrato sui vegetali, è stato formulato per includere alimenti contenenti vitamine e composti polifenolici che, in studi preclinici, hanno dimostrato di agire come cofattori o substrati nelle vie di metilazione del DNA.

Al termine del trial, il gruppo di intervento presentava in media un'età epigenetica inferiore di 2,04 anni rispetto alla baseline, mentre il gruppo di controllo mostrava un invecchiamento medio di 1,10 anni, determinando una differenza tra i gruppi di 3,14 anni a favore dell'intervento. Tuttavia, è stata osservata una notevole variabilità nei cambiamenti dell'età epigenetica in entrambi i gruppi, con un range di 17,36 anni nel gruppo di trattamento.

Gli alimenti metil-adattogeni: il focus dell'analisi secondaria

L'analisi secondaria dello studio si è concentrata sull'identificazione delle componenti dietetiche associate ai cambiamenti nell'età epigenetica. L'obiettivo principale era investigare la dieta come potenziale contributore della variabilità osservata, con particolare attenzione al consumo di alimenti raccomandati e ristretti dallo studio.

I risultati dell'analisi di regressione gerarchica lineare hanno rivelato che gli alimenti classificati come metil-adattogeni - un gruppo che include tè verde, tè oolong, curcuma, rosmarino, aglio e frutti di bosco - mostravano associazioni lineari significative con i cambiamenti nell'età epigenetica. Dopo aver controllato per l'accelerazione dell'età epigenetica basale e i cambiamenti di peso, il consumo di questi alimenti rimaneva significativamente associato alla riduzione dell'età epigenetica.

I meccanismi d'azione dei polifenoli

I polifenoli presenti nei metil-adattogeni possono ridurre l'invecchiamento epigenetico attraverso molteplici meccanismi. Uno dei principali coinvolge la modulazione delle DNA metiltransferasi, enzimi responsabili dell'aggiunta di gruppi metilici al DNA. Composti come l'epigallocatechina gallato (EGCG) dal tè verde, l'allicina dall'aglio, le antocianine dai frutti di bosco, la curcumina dalla curcuma e l'acido rosmarinico dal rosmarino hanno dimostrato di inibire le DNA metiltransferasi e regolare l'espressione di geni associati all'accelerazione dell'invecchiamento epigenetico.

Questi composti modulano le vie di segnalazione PI3K/AKT/mTOR mediate dal gene PIK3CB, pathway che governano funzioni cellulari cruciali come proliferazione, metabolismo e sopravvivenza. Le alterazioni di queste vie sono implicate in malattie legate all'invecchiamento, tra cui patologie cardiovascolari, endocrine, neurodegenerative e tumori.

Inoltre, diversi alimenti del gruppo metil-adattogeni contengono composti che influenzano la telomerasi attraverso l'espressione genica. I telomeri sono sequenze ripetitive di DNA che proteggono l'integrità cromosomica; il loro progressivo accorciamento porta alla morte cellulare. Studi preclinici indicano che EGCG, curcumina, allicina, antocianine e acido rosmarinico inducono selettivamente l'apoptosi nelle cellule maligne mantenendo l'integrità telomerica nelle cellule sane, evidenziando il potenziale di questi composti nel mitigare i processi di invecchiamento in modo sicuro.

Le altre variabili analizzate: peso ed età epigenetica basale

Un aspetto interessante emerso dall'analisi riguarda i cambiamenti di peso durante lo studio. Sebbene il gruppo di intervento abbia perso significativamente più peso rispetto al gruppo di controllo (in media 4,61 libbre contro un aumento di 0,90 libbre), queste variazioni non hanno predetto significativamente le riduzioni nell'età epigenetica nel modello di regressione. Questo differisce dalla ricerca che collega la restrizione calorica al ritardo dell'invecchiamento biologico, suggerendo che gli effetti dei metil-adattogeni possano operare indipendentemente dall'apporto calorico, possibilmente attraverso la modulazione diretta dei regolatori epigenetici.

L'accelerazione dell'età epigenetica basale (la differenza tra età epigenetica e cronologica al baseline) è risultata significativamente associata ai cambiamenti nell'età epigenetica. In media, i partecipanti del gruppo di trattamento presentavano un'età epigenetica di 5,26 anni inferiore alla loro età cronologica al baseline, mentre quelli del gruppo di controllo erano 0,816 anni più vecchi cronologicamente. Questo suggerisce che gli individui epigeneticamente più anziani della loro età cronologica al baseline erano più propensi a mostrare un'inversione dell'età epigenetica.

Correlazioni alimentari e raccomandazioni dietetiche dello studio

L'analisi delle correlazioni di Spearman ha rivelato associazioni negative significative tra i cambiamenti nell'età epigenetica e diversi alimenti raccomandati dallo studio, oltre ai metil-adattogeni. In particolare, sono emerse correlazioni significative con il consumo di uova, barbabietole, verdure crucifere e verdure colorate. Tuttavia, dopo l'aggiustamento per i cambiamenti di peso, solo l'accelerazione dell'età epigenetica basale e i metil-adattogeni mantenevano una correlazione significativa con i cambiamenti nell'età epigenetica.

Le raccomandazioni dietetiche dello studio erano dettagliate e specifiche. Oltre ai metil-adattogeni, i partecipanti dovevano consumare quotidianamente verdure a foglia verde scura (2 tazze), verdure crucifere (2 tazze), verdure colorate (3 tazze), barbabietole (1-2 al giorno), semi di zucca e girasole (4 cucchiai ciascuno), carni magre (6 once) e frutta a basso indice glicemico (2 porzioni). Il fegato era raccomandato tre volte a settimana, mentre le uova da 5 a 10 volte settimanalmente.

Gli alimenti ristretti includevano latticini, cereali, legumi, alcol, zuccheri aggiunti e grassi trans. Sebbene nessuno degli alimenti ristretti fosse significativamente correlato con i cambiamenti nell'età epigenetica, si osservava una tendenza verso un aumento dell'età epigenetica con il maggiore consumo di questi alimenti.

Il contesto scientifico più ampio: altri studi sui polifenoli e l'invecchiamento epigenetico

I risultati di questo studio si inseriscono in un crescente corpo di ricerca che esamina il ruolo dei polifenoli consumati come parte di pattern dietetici salutari nell'invecchiamento epigenetico. Studi recenti hanno identificato associazioni tra diete ricche di polifenoli, come la dieta mediterranea e la dieta tradizionale giapponese, e l'attenuazione dell'età epigenetica.

Uno studio trasversale su 5.000 individui in Italia ha rivelato che l'aderenza a una dieta mediterranea ricca di polifenoli era collegata a un'età epigenetica inferiore, un effetto che andava oltre l'attività antiossidante di questi alimenti. Similarmente, lo studio DIRECT PLUS ha misurato l'età epigenetica estrinseca e intrinseca in partecipanti che seguivano un intervento dietetico mediterraneo verde ricco di verdure, noci, tè verde e makai, scoprendo associazioni tra specifici polifenoli dietetici, metaboliti polifenolici e un invecchiamento biologico più lento.

In particolare, lo studio DIRECT PLUS ha identificato tirosoli e urolitine come composti chiave. I tirosoli e gli idrossitirosoli sono composti fenolici presenti nei prodotti dell'olivo e, in misura minore, nel tè verde. Le urolitine sono metaboliti microbici di un gruppo di polifenoli noti come ellagitannini, presenti in melograni, noci, semi e alcuni frutti di bosco. La combinazione di questi polifenoli e dei loro metaboliti potrebbe potenziare gli effetti benefici.

Le implicazioni per la pratica nutrizionale

Questi risultati suggeriscono che l'inclusione strategica di alimenti metil-adattogeni nella dieta potrebbe rappresentare un intervento nutrizionale mirato per influenzare positivamente i marker dell'invecchiamento biologico. La peculiarità di questo approccio risiede nella selezione di alimenti basata non solo sul loro contenuto nutrizionale generale, ma specificamente sulla loro capacità di modulare i processi epigenetici.

Il modello di regressione completamente aggiustato ha spiegato il 44% della variabilità osservata nei cambiamenti dell'età epigenetica durante il trial clinico, un risultato notevole considerando che ricerche precedenti hanno suggerito che fino al 40% della variabilità nell'algoritmo di Horvath è determinata geneticamente.

È importante sottolineare che i partecipanti del gruppo di intervento hanno mostrato livelli significativamente più elevati di metil-tetraidrofolato nel sangue al termine dello studio, indicando che stavano effettivamente consumando alimenti ricchi di folato raccomandati dallo studio, come broccoli, verdure a foglia verde scura, cavolo, fegato e frutti di bosco. Questo biomarcatore ha fornito una conferma oggettiva dell'aderenza alle raccomandazioni dietetiche.

Limiti dello studio e direzioni future

Lo studio presenta alcune limitazioni che è importante considerare. La dimensione campionaria ridotta (n=38) ha limitato la potenza statistica per includere più covariate nell'analisi di regressione lineare. Inoltre, l'inclusione di tutti i partecipanti come coorte ha introdotto un'asimmetria significativa nelle variabili dietetiche, e la collinearità osservata tra le variabili dietetiche ha reso impossibile valutare alcune raccomandazioni dietetiche indipendentemente dalle altre.

Un altro limite comune negli studi clinici che investigano interventi dietetici è la dipendenza da dati dietetici auto-riportati, che possono essere influenzati da bias dei partecipanti. Tuttavia, l'uso di VioScreen e di un questionario specifico dello studio, insieme alla misurazione dei livelli ematici di metiltetraidrofolato, ha contribuito a catturare con maggiore accuratezza l'assunzione alimentare.

La popolazione dello studio era composta esclusivamente da uomini, per lo più bianchi (81%), il che rappresenta sia un punto di forza che una limitazione. L'omogeneità relativa del gruppo ha ridotto potenziali fattori confondenti ma ha diminuito la generalizzabilità dei risultati a una popolazione più ampia. Ricerche future dovrebbero includere popolazioni più ampie e diversificate per migliorare la generalizzabilità e utilizzare misure di età epigenetica estrinseca per determinare la rilevanza dell'intervento nel mitigare futura morbilità e mortalità.

Conclusioni scientifiche

I risultati di questa analisi secondaria dello studio Methylation Diet and Lifestyle suggeriscono che il consumo di alimenti classificati come metil-adattogeni per il loro potenziale di essere regolatori polifenolici della metilazione del DNA sia associato alla riduzione dell'età epigenetica in uomini sani di mezza età. La ricerca evidenzia come specifici pattern alimentari, caratterizzati da un'elevata assunzione di composti bioattivi vegetali, possano influenzare marcatori biologici dell'invecchiamento attraverso meccanismi epigenetici.

L'approccio dietetico testato nello studio rappresenta un esempio di come la nutrizione di precisione possa essere applicata per modulare processi biologici fondamentali legati all'invecchiamento. La combinazione di alimenti ricchi in polifenoli specifici, capaci di influenzare le vie di metilazione del DNA, offre una prospettiva innovativa per lo sviluppo di strategie nutrizionali preventive contro le malattie croniche legate all'età.

Link all'articolo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40266024/