Nutrizione, Microbiota Intestinale ed Epigenetica nella Modulazione della Risposta Immunitaria e della Salute Metabolica

Il sistema immunitario rappresenta una complessa rete di tessuti, organi, cellule e molecole di segnalazione che proteggono l'organismo da infezioni e sostanze nocive. Questa architettura difensiva si articola in due sistemi interconnessi: l'immunità innata, presente dalla nascita e capace di fornire una prima linea di difesa attraverso barriere fisiche e chimiche come la pelle, le secrezioni mucose e l'acidità gastrica, e l'immunità adattativa, che si sviluppa nel tempo e fornisce una risposta specifica riconoscendo e memorizzando gli agenti patogeni.

Le variazioni individuali nella funzione immunitaria sono influenzate da numerosi fattori, tra cui genetica, età, sesso, abitudine al fumo, attività fisica, consumo di alcol, dieta, fase del ciclo mestruale e stress. Tra questi elementi, la nutrizione assume un ruolo fondamentale nella modulazione delle risposte immunitarie, influenzando lo sviluppo delle cellule immunitarie e la regolazione dell'infiammazione.

Sia i micronutrienti, come vitamine e minerali, sia i macronutrienti, inclusi carboidrati, lipidi e proteine, contribuiscono alla funzione immunitaria, mentre i modelli alimentari possono supportare la resilienza immunitaria o promuovere disfunzioni. Le modificazioni epigenetiche, come la metilazione del DNA e le modifiche degli istoni, mediano gli effetti a lungo termine della dieta sulla regolazione immunitaria.

Il microbiota intestinale funge da collegamento cruciale tra dieta e immunità, regolando l'omeostasi immunitaria, l'infiammazione e la salute metabolica. Alcuni pattern dietetici possono migliorare la diversità del microbiota e promuovere metaboliti benefici come gli acidi grassi a catena corta (SCFA), mentre altri possono guidare la disbiosi e l'infiammazione.

Data la crescente prevalenza di disturbi metabolici come obesità e diabete, strettamente correlati all'infiammazione cronica e alla disfunzione immunitaria, comprendere l'interazione tra dieta, microbiota intestinale, immunità e metabolismo risulta di fondamentale importanza clinica.

Micronutrienti e immunità

I micronutrienti, comprendenti vitamine essenziali e oligoelementi, svolgono ruoli indispensabili nella regolazione della funzione immunitaria. Supportano l'integrità strutturale delle barriere fisiche, favoriscono lo sviluppo e la funzione delle cellule immunitarie e modulano le vie infiammatorie e dello stress ossidativo. Le carenze di questi nutrienti possono compromettere l'immunità, portando a una maggiore suscettibilità alle infezioni, all'infiammazione cronica e all'autoimmunità.

Vitamine a supporto della funzione immunitaria

La vitamina A risulta vitale per il mantenimento delle barriere mucosali e la modulazione delle risposte immunitarie adattative. Il suo metabolita attivo, l'acido retinoico, promuove risposte immunitarie specifiche dell'intestino inducendo l'espressione di marcatori di homing intestinale, come l'integrina α4β7 e il CCR9 sulle cellule T, indirizzandole verso la mucosa intestinale. L'acido retinoico interagisce con i recettori dell'acido retinoico nelle cellule T per regolare programmi trascrizionali che guidano la migrazione e la differenziazione dei linfociti, contribuendo a stabilire la sorveglianza immunitaria mucosale. Inoltre, l'acido retinoico migliora la produzione di immunoglobuline da parte delle cellule B, in particolare le IgA secretorie, fondamentali per difendere le superfici mucosali dagli agenti patogeni. Le IgA secretorie si legano e neutralizzano patogeni e tossine nel lume intestinale, prevenendo la loro traslocazione attraverso l'epitelio e limitando l'attivazione immunitaria.

La vitamina C è un potente antiossidante che protegge le cellule immunitarie dai danni ossidativi durante le risposte infiammatorie. Come vitamina idrosolubile, elimina direttamente le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e rigenera altri antiossidanti come la vitamina E, contribuendo a controllare lo stress ossidativo nei siti di infezione. Rinforza l'integrità della barriera epiteliale, migliora la funzione dei fagociti e supporta la proliferazione e la funzione dei linfociti T e B. In particolare, promuove la migrazione dei neutrofili verso i siti di infezione e migliora la loro capacità di inglobare e uccidere i patogeni attraverso esplosioni ossidative, facilitando al contempo l'apoptosi e la clearance dei neutrofili esauriti per risolvere l'infiammazione. Una carenza di vitamina C compromette molteplici aspetti della difesa immunitaria ed è associata a una maggiore suscettibilità alle infezioni respiratorie e ad altre infezioni, compresa la ridotta produzione di interferone e la compromissione della funzione linfocitaria.

La vitamina D è ampiamente riconosciuta per le sue proprietà immunomodulatorie. Migliora le difese immunitarie innate promuovendo la produzione di peptidi antimicrobici come le catelicidine, che aiutano a neutralizzare gli agenti patogeni e rafforzare la prima linea di difesa sulle superfici epiteliali. Oltre al suo ruolo nell'immunità innata, la vitamina D influenza criticamente le risposte immunitarie adattative. Promuove la differenziazione e la funzione delle cellule T regolatorie(Treg), che aiutano a mantenere la tolleranza immunitaria e prevenire risposte immunitarie iperattive che potrebbero portare a danni tissutali o autoimmunità. Questo effetto regolatorio comporta anche la soppressione delle citochine pro-infiammatorie e uno spostamento dalle risposte Th1 e Th17, entrambe implicate nelle malattie autoimmuni. La vitamina D è inoltre un potente immunomodulatore che svolge un ruolo significativo nella prevenzione della resistenza insulinica, della polarizzazione dei macrofagi, dell'efflusso del colesterolo, dell'ipertrofia cardiaca e dell'infiammazione nelle malattie vascolari occlusive, nelle patologie esofagee e nelle malattie infiammatorie intestinali.

Le vitamine B6, B12 e i folati (B9) sono essenziali per la proliferazione cellulare e la funzione delle cellule immunitarie, in particolare a causa dei loro ruoli nel metabolismo del carbonio singolo e nella sintesi degli acidi nucleici. La vitamina B6 svolge un ruolo multiforme nella regolazione immunitaria supportando la differenziazione dei linfociti e modulando la produzione di citochine, essendo coinvolta nella sintesi di diversi neurotrasmettitori e aminoacidi che influenzano la comunicazione e la maturazione dei linfociti. Le vitamine B12 e i folati sono particolarmente critici per la sintesi, la metilazione e la riparazione del DNA nelle cellule immunitarie in rapida divisione, processi indispensabili per l'espansione clonale dei linfociti T e B durante le risposte immunitarie. Il folato contribuisce anche alla sintesi di purine e timidilato, elementi costitutivi del DNA, mentre la B12 è un cofattore nella conversione dell'omocisteina in metionina, necessaria per le reazioni di metilazione. Le carenze di queste vitamine B possono compromettere sia l'immunità umorale che quella cellulo-mediata, riducendo la produzione di anticorpi e indebolendo le risposte delle cellule T, aumentando così la suscettibilità alle infezioni.

Oligoelementi essenziali nella regolazione immunitaria

Lo zinco è essenziale per la funzione immunitaria, in particolare per lo sviluppo e l'attivazione dei linfociti T. Supporta l'attività dell'ormone timico, stabilizza le membrane cellulari e regola l'espressione genica attraverso i fattori di trascrizione zinc-finger. Lo zinco agisce anche come antiossidante, proteggendo le cellule immunitarie dallo stress ossidativo durante l'infiammazione. La carenza compromette sia l'immunità innata che quella adattativa, portando a una riduzione del numero di cellule T, alla compromissione della funzione di barriera e a un aumento del rischio di infezione.

Il selenio svolge un ruolo vitale nella regolazione immunitaria supportando l'attività delle selenoproteine, in particolare le glutatione perossidasi e le tioredossina reduttasi, che proteggono le cellule immunitarie dai danni ossidativi. Questi enzimi aiutano a neutralizzare le specie reattive dell'ossigeno (ROS) generate durante l'infiammazione, preservando l'integrità e la funzione delle cellule immunitarie. Nel contesto dell'autoimmunità, il selenio ha mostrato effetti immunomodulatori promettenti. Studi clinici, in particolare in pazienti con tiroidite di Hashimoto, hanno dimostrato che l'integrazione di selenio può ridurre gli autoanticorpi specifici della tiroide e migliorare la funzione delle cellule T regolatorie (Treg), indicando un potenziale ruolo nel ripristino della tolleranza immunitaria. Il selenio influenza anche la proliferazione e la differenziazione delle cellule T e migliora l'attività citotossica delle cellule natural killer (NK), rafforzando ulteriormente il suo ruolo protettivo nella difesa dell'ospite e nell'omeostasi immunitaria.

Il ferro è un micronutriente critico per la funzione immunitaria, svolgendo un ruolo centrale nella proliferazione e nella maturazione delle cellule immunitarie, in particolare dei linfociti. È essenziale per la sintesi del DNA e per il metabolismo energetico richiesto dalle cellule immunitarie in rapida divisione. Il ferro supporta anche l'attività microbicida dei fagociti, come i macrofagi e i neutrofili, consentendo la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) attraverso la reazione di Fenton. La carenza di ferro può compromettere la funzione delle cellule immunitarie innate e adattative. I neutrofili possono mostrare una ridotta chemiotassi e attività battericida, mentre le risposte delle cellule T possono diventare attenuate a causa della proliferazione compromessa. Tuttavia, il sovraccarico di ferro comporta rischi propri: l'eccesso di ferro può favorire la crescita di alcuni patogeni e aumentare lo stress ossidativo, contribuendo così al danno tissutale e all'infiammazione. Mantenere l'omeostasi del ferro è quindi cruciale: sia la carenza che il sovraccarico interrompono l'equilibrio immunitario e aumentano il rischio di infezione o infiammazione cronica.

Il rame svolge un ruolo multiforme nella difesa immunitaria supportando l'attività enzimatica di diverse proteine critiche coinvolte nelle risposte immunitarie. Agisce come cofattore per enzimi come la superossido dismutasi (SOD), che aiuta a neutralizzare le specie reattive dell'ossigeno e riduce lo stress ossidativo durante l'attivazione immunitaria. Il rame contribuisce anche alla respirazione mitocondriale e alla produzione di energia, essenziali per la proliferazione e la funzione delle cellule immunitarie. È particolarmente importante per l'attività dei neutrofili e dei macrofagi, che si affidano a enzimi rame-dipendenti per generare intermedi reattivi dell'ossigeno necessari per la distruzione degli agenti patogeni. Inoltre, il rame è coinvolto nella maturazione e nella funzione delle cellule B e nella produzione di anticorpi, evidenziando la sua influenza sull'immunità umorale. La carenza di rame è stata associata a risposte immunitarie compromesse, aumento della suscettibilità alle infezioni e diminuzione del numero di globuli bianchi.

Il magnesio svolge un ruolo vitale nella regolazione immunitaria attraverso il suo coinvolgimento in oltre 300 processi enzimatici. Contribuisce sia alle risposte immunitarie innate che adattative regolando l'attività delle cellule immunitarie, inclusi linfociti e macrofagi. Il magnesio è anche essenziale per mantenere la stabilità delle membrane cellulari e modulare le vie di segnalazione infiammatoria. Una carenza può compromettere l'attivazione delle cellule immunitarie e la regolazione delle citochine, portando a un'infiammazione cronica di basso grado e a un aumento del rischio di disfunzione immunitaria.

I micronutrienti rappresentano quindi elementi integrali per il corretto funzionamento del sistema immunitario, influenzando l'integrità delle barriere, lo sviluppo delle cellule immunitarie, la regolazione infiammatoria e la difesa dagli agenti patogeni. Le carenze di vitamine A, C, D, E, del complesso B e di oligoelementi come zinco, selenio, ferro, rame e magnesio possono compromettere le risposte immunitarie e aumentare la suscettibilità a infezioni e disturbi autoimmuni.

Macronutrienti e regolazione immunitaria

I macronutrienti, proteine, grassi e carboidrati, sono fondamentali non solo come fonti di energia ma anche come modulatori diretti della funzione immunitaria. Influenzano il metabolismo delle cellule immunitarie, le vie infiammatorie e interagiscono con il microbiota intestinale, tutti elementi critici per mantenere l'omeostasi immunitaria.

Le proteine e i loro aminoacidi costituenti sono essenziali non solo come componenti strutturali ma anche come regolatori funzionali del sistema immunitario. Forniscono gli elementi costitutivi per le membrane cellulari immunitarie, i recettori, le molecole di segnalazione e gli anticorpi. Aminoacidi specifici come arginina, glutammina e triptofanohanno ruoli immunomodulatori che si estendono oltre la nutrizione di base. L'arginina è fondamentale per la proliferazione delle cellule T ed è un precursore dell'ossido nitrico, che favorisce la distruzione dei patogeni mediata dai macrofagi. La glutammina serve come importante fonte di energia per le cellule immunitarie in rapida divisione, inclusi linfociti e cellule epiteliali intestinali, mentre il metabolismo del triptofano influenza la tolleranza immunitaria e il tono infiammatorio attraverso la via della chinurenina. Le interruzioni nella disponibilità o nel metabolismo degli aminoacidi, sia per malnutrizione, malattie croniche o squilibrio metabolico, possono compromettere l'attivazione delle cellule immunitarie e la segnalazione delle citochine, spostando potenzialmente l'ambiente immunitario verso uno stato pro-infiammatorio.

I grassi alimentari svolgono un ruolo multiforme nella regolazione immunitaria, con diversi tipi di grassi che esercitano effetti opposti sulle vie infiammatorie. Gli acidi grassi polinsaturi omega-3 (PUFA), in particolare l'acido eicosatetraenoico (EPA) e l'acido docosaesaenoico (DHA), sono noti per le loro proprietà antinfiammatorie. Questi acidi grassi vengono incorporati nelle membrane delle cellule immunitarie, dove influenzano la fluidità della membrana e modulano la produzione di mediatori lipidici come prostaglandine e leucotrieni. Ancora più importante, fungono da precursori dei mediatori specializzati pro-risolventi (SPM) come resolvine, protettine e maresine, che promuovono attivamente la risoluzione dell'infiammazione piuttosto che semplicemente sopprimerla. Gli omega-3 rafforzano anche l'integrità della barriera intestinale e promuovono una composizione favorevole del microbiota intestinale, supportando la tolleranza immunitaria e riducendo l'infiammazione sistemica.

Al contrario, gli acidi grassi saturi (SFA), comunemente presenti nei prodotti animali e negli alimenti trasformati, sono stati associati all'attivazione dei recettori immunitari innati come il Toll-like receptor 4 (TLR4). Questa attivazione del recettore porta a cascate di segnalazione a valle che coinvolgono NF-κB e la produzione di citochine pro-infiammatorie come TNF-α e IL-6, che possono contribuire all'infiammazione cronica di basso grado. Sebbene i primi studi suggerissero un'interazione diretta tra SFA e TLR4, prove emergenti indicano che la risposta infiammatoria può invece derivare da un metabolismo lipidico alterato o vie di segnalazione secondarie, illustrando la complessità di come i grassi alimentari influenzano la funzione immunitaria. Questi effetti contrastanti evidenziano l'importanza della qualità dei grassi nella dieta, dove l'equilibrio tra acidi grassi pro-infiammatori e antinfiammatori può modellare i risultati immunitari e il rischio di malattie croniche.

Sebbene i carboidrati fungano da carburante essenziale per le cellule immunitarie, la loro qualità e composizione influenzano significativamente la regolazione immunitaria. La disponibilità di glucosio può influenzare direttamente la regolazione immunitaria promuovendo la differenziazione delle cellule T regolatorie (Treg), che supporta l'omeostasi intestinale e la tolleranza immunitaria. La fibra alimentare, un carboidrato complesso, viene fermentata dal microbiota intestinale in acidi grassi a catena corta (SCFA) come butirrato, propionato e acetato. Questi SCFA modulano le risposte immunitarie migliorando l'integrità epiteliale intestinale, aumentando il numero di cellule T regolatorie e diminuendo l'espressione di citochine infiammatorie, mantenendo così l'omeostasi mucosale. Al contrario, le diete povere di fibre e ricche di carboidrati raffinati sono associate a una ridotta produzione di SCFA, portando a una funzione di barriera intestinale compromessa e a una maggiore suscettibilità all'infiammazione.

Microbiota intestinale e funzione immunitaria

Il microbiota intestinale funge da regolatore critico della funzione immunitaria, influenzando lo sviluppo, la maturazione e la modulazione delle risposte immunitarie. Le interazioni tra componenti alimentari, metaboliti microbici e immunità dell'ospite svolgono un ruolo centrale nel mantenimento dell'omeostasi immunitaria o, al contrario, nel guidare la disregolazione immunitaria quando squilibrato.

La fibra alimentare viene fermentata dai batteri intestinali per produrre acidi grassi a catena corta (SCFA), principalmente butirrato, acetato e propionato, che fungono da metaboliti immunomodulatori chiave. Gli SCFA promuovono la differenziazione delle cellule T regolatorie (Treg), sopprimono la produzione di citochine pro-infiammatorie e migliorano l'integrità epiteliale intestinale, contribuendo a mantenere la tolleranza immunitaria mucosale. Il butirrato, in particolare, rafforza la barriera intestinale e riduce l'infiammazione sistemica influenzando l'espressione genica delle cellule immunitarie e sopprimendo l'attività delle cellule Th17. Gli SCFA regolano anche il metabolismo delle cellule T, spostandolo dalla glicolisi alla fosforilazione ossidativa, favorendo vie antinfiammatorie.

La dieta rappresenta uno dei fattori più significativi che modellano il microbiota intestinale. Le diete ad alto contenuto di fibre e a base vegetale aumentano la diversità microbica e la produzione di SCFA, promuovendo effetti antinfiammatori e l'integrità della barriera. Al contrario, le diete occidentali, ricche di grassi saturi e carboidrati raffinati, riducono la diversità microbica, promuovono l'espansione di ceppi batterici pro-infiammatori e aumentano la permeabilità intestinale, contribuendo al fenomeno della "leaky gut" e all'infiammazione sistemica. Tale disbiosi è stata implicata in varie condizioni correlate al sistema immunitario, tra cui obesità, diabete e malattie autoimmuni. L'infiammazione cronica di basso grado innescata dalla disfunzione della barriera intestinale e dallo squilibrio microbico sottolinea l'importanza della dieta nella regolazione immunitaria.

La ricerca emergente rivela che il microbiota intestinale influenza anche il sistema immunitario attraverso meccanismi epigenetici. Gli SCFA, in particolare il butirrato, agiscono come inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC), influenzando l'espressione genica nelle cellule immunitarie e promuovendo vie regolatorie. Inoltre, i metaboliti microbici possono modulare i pattern di metilazione del DNA, influenzando lo sviluppo delle cellule immunitarie e il rischio autoimmune. Queste modificazioni epigenetiche forniscono un potenziale collegamento meccanicistico tra dieta, microbiota e salute immunitaria a lungo termine.

I macronutrienti modellano anche l'asse intestino-immune. L'elevato apporto di proteine animali e grassi saturi favorisce specie batteriche pro-infiammatorie, mentre le fibre e i polifenoli supportano i microbi benefici e la produzione di SCFA. Questi cambiamenti influenzano l'attivazione immunitaria e l'infiammazione, rafforzando l'importanza dei modelli alimentari nel mantenimento della salute intestinale e immunitaria sistemica.

Epigenetica e immunologia nutrizionale

L'epigenetica, ovvero i cambiamenti ereditabili nell'espressione genica senza alterare la sequenza del DNA, svolge un ruolo cruciale nella regolazione delle risposte immunitarie. I meccanismi epigenetici chiave includono la metilazione del DNA, le modificazioni degli istoni e la regolazione dei microRNA (miRNA), tutti i quali influenzano lo sviluppo delle cellule immunitarie, la produzione di citochine e l'infiammazione. La nutrizione è sempre più riconosciuta come un potente modulatore di questi processi epigenetici, modellando la funzione immunitaria e la suscettibilità alle malattie.

La metilazione del DNA, l'aggiunta di gruppi metilici ai residui di citosina nel DNA, è un meccanismo epigenetico chiave essenziale per lo sviluppo delle cellule immunitarie, la specificazione del lignaggio e la stabilità funzionale. I pattern di metilazione guidano la differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche in vari tipi di cellule immunitarie, incluse cellule T, cellule B, macrofagi e cellule dendritiche. Una corretta metilazione del gene FOXP3 è fondamentale per lo sviluppo e la funzione delle cellule T regolatorie (Treg), che svolgono un ruolo centrale nel mantenimento della tolleranza immunitaria e nella prevenzione dell'autoimmunità. Pattern di metilazione aberranti o disregolati, sia ipometilazione che ipermetilazione, possono portare a un silenziamento genico inappropriato o all'attivazione, contribuendo alla disfunzione immunitaria. Tali alterazioni epigenetiche sono state collegate a malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sclerosi multipla, dove il sistema immunitario non riesce a distinguere il sé dal non sé.

I nutrienti coinvolti nel metabolismo del carbonio singolo, tra cui folato, vitamine B6 e B12 e colina, agiscono come donatori di metile o cofattori nel ciclo di metilazione. Un adeguato apporto di questi micronutrienti assicura una sufficiente S-adenosilmetionina (SAM), il donatore di metile universale per le DNA metiltransferasi (DNMT). Una carenza di questi nutrienti riduce la disponibilità di metile, alterando potenzialmente l'espressione genica correlata al sistema immunitario e compromettendo i meccanismi di tolleranza. Ciò illustra come lo stato nutrizionale possa avere impatti a lungo termine sulla funzione immunitaria attraverso la regolazione epigenetica.

Le modificazioni degli istoni, incluse acetilazione, metilazione, fosforilazione e ubiquitinazione, regolano l'accessibilità del DNA avvolto attorno alle proteine istoniche, influenzando così la trascrizione genica. L'acetilazione delle code istoniche da parte delle istone acetiltransferasi (HAT) generalmente rilassa la cromatina e promuove l'espressione genica, mentre la deacetilazione da parte delle istone deacetilasi (HDAC) condensa la cromatina, reprimendo la trascrizione. Queste modifiche dinamiche sono cruciali nell'immunità innata, in particolare nel determinare come le cellule presentanti l'antigene come macrofagi e cellule dendritiche rispondono agli stimoli.

La dieta e i metaboliti microbici possono influenzare questi segni istonici. Ad esempio, gli acidi grassi a catena corta(SCFA), specialmente il butirrato, prodotti dal microbiota intestinale durante la fermentazione delle fibre, agiscono come inibitori dell'HDAC. Inibendo gli HDAC, il butirrato migliora l'acetilazione degli istoni e promuove l'espressione di geni antinfiammatori nelle cellule immunitarie. Questo meccanismo fornisce una spiegazione molecolare di come la dieta, in particolare i modelli alimentari ricchi di fibre, a base vegetale o in stile mediterraneo, possa modulare le risposte immunitarie a livello epigenetico. Inoltre, i polifenoli presenti in alimenti come bacche, tè e olio extravergine di oliva hanno dimostrato di influenzare i pattern di modificazione degli istoni, riducendo l'espressione di geni pro-infiammatori e influenzando la polarizzazione delle cellule immunitarie.

I microRNA (miRNA) sono piccole molecole di RNA non codificanti che regolano l'espressione genica a livello post-trascrizionale legandosi agli RNA messaggeri (mRNA) target e degradandoli o bloccandone la traduzione. Queste molecole regolatorie sono essenziali per mettere a punto le risposte immunitarie, influenzando processi chiave come la differenziazione delle cellule T, la maturazione delle cellule B, la produzione di citochine e la segnalazione immunitaria innata. I miRNA aiutano a mantenere l'omeostasi immunitaria modulando le vie infiammatorie. Ad esempio, i miRNA pro-infiammatori come miR-155 promuovono le risposte Th1 e Th17, mentre i miRNA antinfiammatori come miR-146ae miR-21 agiscono come regolatori negativi delle vie di segnalazione del Toll-like receptor (TLR) e NF-κB, contribuendo a prevenire un'infiammazione eccessiva.

Prove emergenti dimostrano che i componenti alimentari possono alterare significativamente i profili di espressione dei miRNA. Questa regolazione avviene attraverso vari composti bioattivi come polifenoli, acidi grassi omega-3 e vitamine. I polifenoli di bacche e tè verde, ad esempio, possono downregolare miR-155 e upregolare miRNA antinfiammatori come miR-146a, contribuendo a uno spostamento verso la tolleranza immunitaria e un tono infiammatorio ridotto. Allo stesso modo, gli acidi grassi omega-3 influenzano l'espressione dei miRNA nelle cellule T e nei macrofagi, promuovendo profili di espressione genica antinfiammatoria. Questo campo di ricerca, noto come nutrimiromics, esplora come le molecole derivate dalla dieta regolano le reti geniche immunitarie attraverso le vie dei miRNA. Sottolinea il potenziale degli interventi dietetici non solo per ridurre l'infiammazione ma anche per modulare gli esiti delle malattie in condizioni croniche correlate al sistema immunitario.

I pattern alimentari sani, come la dieta atlantica dell'Europa meridionale, ricca di pesce, fibre, polifenoli e micronutrienti, promuovono cambiamenti epigenetici benefici legati a una ridotta infiammazione e a una migliore regolazione immunitaria. Al contrario, le diete ricche di alimenti trasformati, grassi saturi e zuccheri raffinati possono interrompere i segni epigenetici, contribuendo alla disregolazione immunitaria.

Modelli alimentari e loro impatto sull'immunità e sulla salute metabolica

Oltre ai singoli nutrienti, i modelli alimentari complessivi influenzano profondamente le risposte immunitarie, la composizione del microbiota intestinale, l'infiammazione sistemica e la salute metabolica a lungo termine. Piuttosto che agire in isolamento, i nutrienti vengono consumati come parte di framework dietetici più ampi che modulano l'asse intestino-immune-metabolico. Alcuni pattern migliorano la resilienza immunitaria e prevengono le malattie, mentre altri promuovono l'infiammazione cronica e la disfunzione immunitaria.

La dieta occidentale, prevalente nelle nazioni industrializzate, è caratterizzata da un elevato consumo di grassi saturi, carboidrati raffinati, zuccheri aggiunti e alimenti ultra-processati, insieme a un basso apporto di fibre, verdure e micronutrienti. Questo pattern alimentare è stato fortemente associato alla disbiosi intestinale, a una diminuzione della diversità microbica e a una produzione compromessa di metaboliti benefici come gli SCFA. Le diete occidentali contribuiscono ad aumentare la permeabilità intestinale ("leaky gut") e alla traslocazione sistemica di endotossine batteriche come il lipopolisaccaride (LPS), che attivano vie immunitarie e portano a un'infiammazione cronica di basso grado. Questo stato infiammatorio interrompe la tolleranza immunitaria e promuove lo sviluppo di disturbi metabolici, tra cui obesità, resistenza insulinica, diabete di tipo 2 e steatosi epatica non alcolica (NAFLD). Inoltre, la dieta occidentale riprogramma il metabolismo dei macrofagi e promuove la polarizzazione Th17, esacerbando la suscettibilità autoimmune.

La dieta mediterranea, tradizionalmente seguita nell'Europa meridionale, enfatizza il consumo di frutta, verdura, cereali integrali, legumi, noci, olio d'oliva e pesce, limitando al contempo le carni rosse e gli zuccheri raffinati. Questo pattern è costantemente associato a un'infiammazione ridotta, a una migliore salute cardiovascolare e a una minore incidenza di disturbi metabolici e autoimmuni. Da un punto di vista immunologico, la dieta mediterranea migliora la diversità microbica intestinale e supporta la crescita di batteri produttori di SCFA come Faecalibacterium prausnitzii e Bifidobacteria. Gli SCFA derivati dalla fermentazione delle fibre esercitano effetti immunomodulatori, tra cui l'induzione di Treg e la soppressione di citochine infiammatorie come IL-6 e TNF-α. Inoltre, la dieta è ricca di polifenoli e acidi grassi omega-3, che modulano la segnalazione delle cellule immunitarie, sopprimono l'attivazione di NF-κB e mantengono l'integrità della barriera epiteliale.

Le diete a base vegetale, che includono pattern vegetariani e vegani, enfatizzano il consumo di alimenti vegetali integrali escludendo o minimizzando i prodotti animali. Queste diete sono naturalmente ricche di fibre, antiossidanti e fitonutrienti e povere di grassi saturi, rendendole favorevoli per la salute immunitaria e metabolica. La ricerca dimostra che le diete a base vegetale aumentano l'abbondanza di microbi intestinali benefici, come Akkermansia e Lactobacillus, che contribuiscono alla produzione di SCFA e alla funzione della barriera intestinale. Oltre a migliorare l'ecologia microbica, le diete a base vegetale sono state associate a una riduzione dei biomarcatori dell'infiammazione, come la proteina C-reattiva (CRP) e l'interleuchina-6 (IL-6), e a un miglior controllo glicemico. Questi benefici possono ridurre il rischio e la gravità di malattie autoimmuni, infiammatorie e metaboliche.

Le diete a basso contenuto di carboidrati e chetogeniche, caratterizzate da un apporto molto ridotto di carboidrati e da un elevato consumo di grassi, stanno guadagnando interesse per i loro effetti sulla funzione metabolica e immunitaria. Queste diete inducono uno spostamento metabolico dal glucosio ai corpi chetonici (ad es. β-idrossibutirrato), che hanno dimostrato di possedere proprietà antinfiammatorie. Le diete chetogeniche possono migliorare la funzione e la memoria delle cellule T CD8+ promuovendo la fosforilazione ossidativa rispetto alla glicolisi, un processo definito riprogrammazione immunometabolica. Questo spostamento può migliorare la resilienza immunitaria e ridurre l'infiammazione cronica, sebbene i risultati siano ancora emergenti e dipendenti dal contesto. Tuttavia, permangono preoccupazioni riguardo al loro impatto a lungo termine sulla diversità del microbiota intestinale, poiché sono spesso povere di fibre fermentabili.

Le malattie autoimmuni e infiammatorie, come la malattia infiammatoria intestinale (IBD), sono fortemente influenzate dai modelli alimentari attraverso il loro impatto sull'asse intestino-immune. Nell'IBD, la dieta occidentale esacerba i sintomi favorendo la disbiosi, riducendo la resilienza microbica e promuovendo l'infiammazione mucosale. Al contrario, i pattern alimentari antinfiammatori come la dieta mediterranea e quella a base vegetale possono aiutare a ripristinare la diversità microbica e promuovere la tolleranza immunitaria. Queste diete sono associate a riduzioni dell'infiammazione intestinale, a una migliore funzione della barriera epiteliale e a un aumento della produzione di SCFA, che supportano collettivamente la remissione e il controllo dei sintomi nei pazienti con IBD.

Nutrizione, disregolazione immunitaria e disturbi metabolici

I disturbi metabolici come l'obesità e il diabete di tipo 2 sono fortemente associati alla disregolazione immunitaria cronica, gran parte della quale è guidata da una scarsa qualità alimentare, da un'eccessiva assunzione di energia e dalle conseguenti alterazioni del microbiota intestinale e della segnalazione immunitaria. Questi disturbi esemplificano l'interazione tra metabolismo e immunità, spesso definita immunometabolismo, dove la sovralimentazione e l'infiammazione sistemica si esacerbano a vicenda in un ciclo auto-perpetuante.

L'obesità è caratterizzata dall'espansione ipertrofica del tessuto adiposo, che non è metabolicamente inerte ma partecipa attivamente alle risposte immunitarie. Man mano che gli adipociti si ingrandiscono, rilasciano chemochine che attraggono cellule immunitarie, in particolare macrofagi polarizzati M1 e cellule T pro-infiammatorie. Queste cellule immunitarie producono citochine come TNF-α e IL-6, che interrompono le vie di segnalazione dell'insulina e compromettono l'assorbimento del glucosio. Questo processo, denominato meta-infiammazione, rappresenta uno stato infiammatorio cronico di basso grado che sottende la resistenza insulinica e aumenta il rischio di diabete di tipo 2. Inoltre, questa infiammazione può estendersi oltre il tessuto adiposo per colpire l'endotelio vascolare, il fegato e il muscolo, amplificando la disfunzione metabolica.

La composizione e la funzione del microbiota intestinale sono altamente sensibili agli input dietetici. Le diete ricche di grassi saturi e povere di fibre, tipiche del pattern alimentare occidentale, interrompono l'equilibrio microbico, diminuendo i batteri benefici e promuovendo la crescita di specie pro-infiammatorie. Questa disbiosi aumenta la permeabilità intestinale, una condizione spesso descritta come "leaky gut", che consente ai prodotti microbici come il LPS di entrare nel flusso sanguigno. La conseguente endotossemia metabolica attiva l'infiammazione sistemica ed è un noto driver della resistenza insulinica e del danno epatico. Nel fegato, ciò contribuisce alla progressione dalla semplice steatosi a condizioni infiammatorie come la steatoepatite non alcolica (NASH), una comorbilità chiave dell'obesità.

Nel diabete di tipo 2, l'iperglicemia cronica crea un ambiente ossidativo che compromette le risposte immunitarie. Livelli elevati di glucosio promuovono la generazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che danneggiano proteine cellulari, lipidi e DNA. Questo stress ossidativo compromette la funzione di neutrofili, macrofagi e linfociti, riducendo le capacità di difesa dell'ospite. Inoltre, innesca l'attivazione di vie sensibili allo stress (ad es. NF-κB), che amplificano l'infiammazione. Il milieu infiammatorio sostenuto contribuisce alle complicanze diabetiche come neuropatia, retinopatia, nefropatia e malattie cardiovascolari, collegando la disfunzione metabolica e immunitaria a livello molecolare.

Le vie di rilevamento dei nutrienti come mTOR (bersaglio meccanicistico della rapamicina), AMPK (proteina chinasi attivata da AMP) e NF-κB (fattore nucleare kappa B) traducono i segnali metabolici in azioni immunitarie. La sovralimentazione cronica attiva mTOR e NF-κB, inclinando le risposte immunitarie verso fenotipi pro-infiammatori (ad es. cellule Th1 e Th17) e promuovendo la polarizzazione dei macrofagi verso lo stato infiammatorio M1. Nel frattempo, la segnalazione AMPK soppressa riduce i processi antinfiammatori. Insieme, questi cambiamenti contribuiscono all'attivazione immunitaria cronica e all'infiammazione di basso grado, caratteristiche della sindrome metabolica.

Oltre ai disturbi metabolici, le malattie autoimmuni rappresentano un'altra conseguenza della disregolazione immunitaria influenzata da dieta, microbiota intestinale ed epigenetica. L'alterazione del microbiota intestinale e l'aumento della permeabilità intestinale possono scatenare risposte autoimmuni esponendo il sistema immunitario agli autoantigeni. Carenze nutrizionali, in particolare di vitamina D e selenio, sono state collegate a un aumento del rischio di condizioni autoimmuni come sclerosi multipla, artrite reumatoide e lupus. Inoltre, le modificazioni epigenetiche influenzate dalla dieta e dai metaboliti microbici possono alterare la funzione delle cellule immunitarie, contribuendo all'autoimmunità.

Link all'articolo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40443829/