Dieta ed esercizio fisico nella salute mitocondriale della MASLD: il ruolo delle ceramidi
La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) rappresenta oggi una delle sfide cliniche più rilevanti nel panorama delle malattie metaboliche, colpendo quasi un quarto della popolazione mondiale. Questa condizione, che può evolvere da una semplice steatosi verso forme più gravi come la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH), la fibrosi e infine la cirrosi, trova nella disfunzione mitocondriale uno dei suoi motori patogenetici principali. In questo contesto, le ceramidi – una classe di sfingolipidi bioattivi – stanno emergendo come mediatori cruciali del legame tra sovraccarico nutrizionale e compromissione della funzione mitocondriale.
La disfunzione mitocondriale come cardine della MASLD
I mitocondri epatici rappresentano il fulcro del metabolismo energetico cellulare, orchestrando processi fondamentali quali la beta-ossidazione degli acidi grassi, la produzione di ATP e la regolazione dell'apoptosi. Nella MASLD, questa macchina metabolica subisce profonde alterazioni: la capacità ossidativa mitocondriale si riduce, la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) aumenta e la qualità generale dell'organello declina progressivamente.
Studi su biopsie epatiche di pazienti obesi sottoposti a chirurgia bariatrica hanno documentato una riduzione del 40-50% della beta-ossidazione completa degli acidi grassi nei soggetti con MASH rispetto ai controlli con istologia epatica normale. Questa compromissione funzionale si accompagna a un incremento della produzione mitocondriale di ROS e all'attivazione di marker di biogenesi mitocondriale e mitofagia, suggerendo un tentativo compensatorio – ma insufficiente – dell'organismo di ripristinare l'omeostasi cellulare.
La catena di trasporto degli elettroni risulta particolarmente vulnerabile nella MASLD. Nei pazienti affetti si osservano riduzioni significative nell'attività dei complessi respiratori. Queste alterazioni compromettono l'efficienza della fosforilazione ossidativa e favoriscono la dispersione di elettroni, con conseguente sovraproduzione di ROS che danneggiano ulteriormente le membrane mitocondriali, le proteine e il DNA mitocondriale (mtDNA).
Le ceramidi: sentinelle dell'eccesso nutrizionale
Le ceramidi sono lipidi complessi costituiti da una base sfingoidea legata a un acido grasso attraverso un legame amidico. La loro sintesi avviene principalmente attraverso tre vie metaboliche: la via de novo, la via di salvataggio e la via delle sfingomielinasi.
Un aspetto particolarmente rilevante riguarda la diversa lunghezza della catena acilica che caratterizza le varie specie di ceramidi. Le ceramidi a catena lunga come la C16:0 sono state costantemente associate a un aumentato rischio di malattie cardiovascolari e metaboliche, mentre le ceramidi a catena molto lunga (C22:0, C24:0) sembrano esercitare effetti protettivi. Questa dicotomia ha portato allo sviluppo di punteggi clinici predittivi – come il CERT1, CERT2 e il dScore – che utilizzano il profilo plasmatico delle ceramidi per stratificare il rischio cardiometabolico dei pazienti.
Nella MASLD, le concentrazioni epatiche di ceramidi risultano generalmente elevate. Questo profilo riflette un'aumentata attività della via di sintesi de novo e un'upregolazione delle ceramide sintasi (CERS) 1, 2, 4 e 6. Il fegato, per proteggersi dall'accumulo lipotossico intracellulare, può incrementare la secrezione di ceramidi nel circolo attraverso le lipoproteine VLDL, oppure convertirle in acilceramidi biologicamente inattive che vengono immagazzinate in una sorta di deposito di riserva.
Il dialogo patogenetico tra ceramidi e mitocondri
Le ceramidi non sono semplici marker di disfunzione metabolica, ma partecipano attivamente ai processi che conducono al danno epatico. La loro localizzazione nelle membrane mitocondriali – sia esterna (OMM) che interna (IMM) – consente loro di interferire direttamente con funzioni mitocondriali critiche.
Un primo meccanismo d'azione riguarda l'apoptosi. Le ceramidi promuovono la permeabilizzazione della membrana mitocondriale esterna (MOMP), facilitando il rilascio di fattori pro-apoptotici come il citocromo C nel citoplasma. La ceramide C16:0, ad esempio, crea dei pori nella membrana esterna che Bax utilizza come piattaforme per integrarsi e indurre la perdita del potenziale di membrana mitocondriale necessario per la morte cellulare.
Un secondo fronte d'azione coinvolge la catena respiratoria. Le ceramidi interagiscono direttamente con i complessi della catena di trasporto degli elettroni, compromettendone l'efficienza. Questo provoca una maggiore "fuga" di elettroni e una conseguente sovraproduzione di ROS. Si instaura così un circolo vizioso: le ceramidi causano stress ossidativo, che a sua volta attiva le sfingomielinasi (SMasi) aumentando ulteriormente la produzione di ceramidi.
Le ceramidi influenzano anche la dinamica mitocondriale, l'equilibrio tra fusione e fissione. La mitofagia indotta dalle ceramidi richiede la fissione mitocondriale, probabilmente attraverso l'interazione con la proteina Drp1.
Ceramidi e insulino-resistenza epatica
Un aspetto cruciale nella patogenesi della MASLD è rappresentato dall'effetto delle ceramidi sulla sensibilità insulinicaepatica. Il meccanismo principale coinvolge l'inibizione di Akt, una chinasi fondamentale nella via di segnalazione dell'insulina. Le ceramidi attivano la PKC$\zeta$ (protein chinasi C zeta), che fosforila Akt inducendone il sequestro nelle caveole. Un meccanismo alternativo prevede l'attivazione della fosfatasi PP2A ceramide-dipendente, che defosforila Akt.
Inducendo insulino-resistenza epatica, le ceramidi promuovono uno stato di ipergluconeogenesi e iperinsulinemia che alimenta direttamente la lipogenesi de novo.
Interventi dietetici: modulare le ceramidi attraverso l'alimentazione
Data la limitata disponibilità di terapie farmacologiche efficaci per la MASLD, gli interventi sullo stile di vita – modifiche dietetiche e attività fisica – rimangono il cardine della gestione clinica mondiale della malattia.
Restrizione calorica
La restrizione calorica rappresenta l'intervento dietetico più studiato. Studi clinici hanno dimostrato che una riduzione dell'apporto calorico, combinata con attività fisica, può portare alla risoluzione completa della MASH in una percentuale significativa di pazienti. I meccanismi sottostanti includono la ridotta disponibilità di substrati per la sintesi de novo delle ceramidi (principalmente acidi grassi saturi), la diminuzione della formazione di ROS e il miglioramento della biogenesi mitocondriale.
Dieta Mediterranea (DM)
La dieta mediterranea rappresenta la raccomandazione primaria. Questa dieta combina un basso contenuto di zuccheri e grassi saturi con un elevato apporto di fibre, antiossidanti, acidi grassi monoinsaturi e polifenoli. Studi clinici hanno confermato che una maggiore aderenza alla DM si associa a riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di ceramidi. La DM modula le ceramidi fornendo prevalentemente grassi insaturi che prevengono l'accumulo di ceramidialtrimenti stimolato dai grassi saturi.
I composti bioattivi della DM (es. polifenoli e butirrato) esercitano effetti diretti sulla salute mitocondriale, potenziando la produzione di ATP, riducendo lo stress ossidativo e modulando la dinamica mitocondriale.
Altre strategie
La dieta chetogenica ha mostrato benefici sulla perdita ponderale e sulla riduzione del grasso intraepatico, minimizzando l'accumulo di ceramidi a catena lunga. Il consumo di caffè (≥ 3 tazze al giorno) si correla con un minor rischio di MASLD e si associa a un aumento delle ceramidi a catena molto lunga C24:0 benefiche.
L'esercizio fisico come modulatore mitocondriale e ceramidico
L'attività fisica rappresenta un pilastro terapeutico di prima linea per la MASLD (≥ 150 minuti/settimana a intensità moderata o ≥ 75 minuti a intensità vigorosa). L'esercizio contrasta i pattern disfunzionali della malattia migliorando direttamente la sensibilità insulinica periferica e la regolazione della glicemia.
Funzione mitocondriale
L'esercizio, sia aerobico che di resistenza, si associa a miglioramenti della capacità cardiorespiratoria e riduzioni del contenuto di trigliceridi intraepatici. L'allenamento a intervalli ad alta intensità (HIIT) si è dimostrato particolarmente efficace.
Gli effetti dell'esercizio sulla funzione mitocondriale epatica sono mediati dall'attivazione del PGC-1$\alpha$, il principale regolatore della biogenesi, e il rilascio di miochine (come CTRP5 e irisina) da parte dei muscoli scheletrici. Inoltre, l'intensità moderata/elevata dell'esercizio può indurre autofagia epatica, che media miglioramenti nel metabolismo lipidico.
Livelli di ceramidi
L'allenamento fisico regolare riduce i livelli plasmatici di ceramidi in individui obesi o con diabete di tipo 2. Nel muscolo scheletrico, programmi di allenamento a breve termine hanno diminuito il contenuto di ceramidi, portando a miglioramenti della tolleranza al glucosio e della sensibilità insulinica. L'effetto è dovuto all'aumentata capacità di uptakee ossidazione degli acidi grassi nel muscolo, che limita il channeling di substrati verso la sintesi di ceramidi e accelera la degradazione ceramidica.
L'effetto sinergico di dieta ed esercizio
La combinazione di dieta ed esercizio è la terapia di prima linea raccomandata. L'effetto sinergico è spiegato in parte dal fatto che l'esercizio ridiriga i substrati lontano dal tessuto epatico, alleggerendone il carico metabolico. Il muscolo scheletrico adattato all'esercizio regolare può agire come un "serbatoio" per i nutrienti in eccesso, migliorando la sensibilità insulinica epatica e l'ossidazione degli acidi grassi.
Link all'articolo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12473040/