La dieta chetogenica riduce il tumore del colon-retto attraverso il microbiota intestinale e l'acido stearico

Il cancro del colon-retto rappresenta la terza neoplasia più diffusa al mondo, con oltre 1,9 milioni di nuovi casi diagnosticati nel 2020. L'incidenza di questa patologia è fortemente correlata a fattori legati allo stile di vita, in particolare alle abitudini alimentari. Negli ultimi anni si è osservato un aumento preoccupante dei casi anche in persone di età inferiore ai 50 anni, sottolineando l'importanza di approfondire il ruolo della dieta nella prevenzione e nel trattamento di questa malattia.

La dieta chetogenica ha dimostrato di possedere proprietà antitumorali nel contesto del cancro colorettale, e diversi studi hanno evidenziato l'importanza della restrizione calorica nel rallentare la crescita delle cellule tumorali. Tuttavia, fino ad ora, il ruolo del microbiota intestinale nel mediare gli effetti benefici della dieta chetogenica non era stato completamente chiarito.

Il microbiota intestinale come mediatore degli effetti antitumorali

Uno studio innovativo pubblicato su Nature Communications ha dimostrato per la prima volta un legame causale tra le modifiche del microbiota intestinale indotte dalla dieta chetogenica e la riduzione del carico tumorale nel colon. I ricercatori hanno utilizzato un modello murino di cancro colorettale umanizzato, trapiantando campioni fecali di cinque donatori umani sani in topi germ-free e in topi trattati con antibiotici.

Dopo aver indotto il cancro colorettale attraverso un protocollo con azossimetano (AOM) e destrano sodio solfato (DSS), gli animali sono stati randomizzati tra dieta standard e dieta chetogenica. I risultati hanno mostrato una significativa riduzione sia del numero che delle dimensioni dei tumori colonici nei topi alimentati con dieta chetogenica, sia negli animali germ-free che in quelli con microbiota specifico.

L'aspetto più rilevante dello studio è stata la dimostrazione che gli effetti antitumorali persistono anche dopo il trapianto del contenuto cecale da topi alimentati con dieta chetogenica a una nuova generazione di topi germ-free alimentati con dieta standard. Questo esperimento cruciale ha confermato che le alterazioni del microbiota intestinale sono sufficienti a mantenere l'effetto protettivo, anche in assenza della pressione selettiva continua della dieta chetogenica.

Modifiche nella composizione del microbiota

L'analisi della composizione microbica ha rivelato cambiamenti significativi indotti dalla dieta chetogenica. In particolare, si è osservato un aumento di specie batteriche appartenenti ai generi Phocea, Faecalitalea, Akkermansia, Intestimonas, Lachnoclostridium e Bilophila, mentre sono risultate ridotte specie come Barnesiella, Eisenbergiella, Ruminococcus, Bifidobacterium e Turicibacter.

L'analisi attraverso il sequenziamento dell'intero genoma ha permesso di identificare genomi batterici assemblati (MAG) con risoluzione a livello di specie. È emerso che alcuni MAG annotati come batteri associati al cancro colorettale, come le specie di Rikenellaceae e Muribaculaceae, erano presenti nelle condizioni standard ma non in quelle chetogeniche.

Un dato particolarmente interessante riguarda il genere Alistipes, recentemente descritto e collegato a diverse patologie inclusi colite e cancro colorettale, anche se il suo ruolo nella malattia rimane ancora da chiarire. Diverse specie di Alistipes hanno mostrato abbondanza differenziale in tutti gli esperimenti condotti.

L'acido stearico come metabolita chiave

L'analisi dei profili metabolici fecali ha rivelato alterazioni nel metabolismo degli aminoacidi, degli acidi grassi, dei carboidrati e degli acidi grassi a catena corta. Un singolo acido grasso a catena lunga è risultato particolarmente elevato sia nei topi alimentati con dieta chetogenica che in quelli che hanno ricevuto il trapianto cecale: l'acido stearico libero(C18:0, noto anche come acido ottadecanoico o stearato).

I livelli di acido stearico libero hanno mostrato una correlazione negativa con il carico tumorale colonico, suggerendo un ruolo funzionale rilevante nel metabolismo degli acidi grassi a catena lunga nel contesto del cancro colorettale. Per comprendere come il microbiota contribuisca a modellare il pool di acidi grassi a catena lunga, i ricercatori hanno analizzato il metabolismo batterico di questi composti.

La maggior parte dei batteri può produrre acidi grassi a catena lunga, componenti essenziali delle membrane batterichee molecole di segnalazione. Gli acidi grassi vengono prodotti attraverso un processo multifase da enzimi altamente conservati tra i batteri, sebbene i profili degli acidi grassi di membrana differiscano tra i taxa microbici, variando ad esempio nella lunghezza della catena e nel grado di saturazione.

Produzione e consumo batterico di stearato

Mappando le sequenze metagenomiche contro il database KEGG, i ricercatori hanno identificato i contigs che trasportano ortologhi associati al metabolismo degli acidi grassi a catena lunga. Questi contigs sono stati poi annotati a livello tassonomico utilizzando Kraken2 per stimare il contributo di diverse classi microbiche al metabolismo degli acidi grassi nelle diverse condizioni dietetiche.

In modo coerente con il cambiamento tassonomico osservato, il contributo relativo dei batteri della classe Clostridia era più elevato nei gruppi con dieta chetogenica, mentre i membri della classe Bacteroides erano diminuiti. In particolare, i contigs che trasportano le tioesterasi acil-CoA microbiche TesA e FatA, enzimi necessari per il rilascio di acidi grassi liberi come l'acido stearico, erano più frequentemente assegnati a specie della classe Clostridia nei gruppi chetogenici rispetto ai gruppi standard.

L'analisi di un dataset pubblicato da Han e colleghi, che ha profilato il metaboloma dei supernatanti di colture batteriche, ha rivelato che le famiglie Bacteroidaceae e Tannerellaceae, appartenenti alla classe Bacteroidia, consumano prevalentemente acido stearico in vitro. Al contrario, le famiglie della classe Clostridia, come Lachnospiraceae e Ruminococcaceae, rilasciano acido stearico nei supernatanti di coltura.

È importante notare che queste famiglie batteriche, sebbene non necessariamente predominanti nelle comunità microbiche, erano costantemente ridotte o arricchite rispettivamente negli esperimenti con topi alimentati con dieta chetogenica e in quelli che hanno ricevuto il trapianto cecale chetogenico.

Meccanismi antitumorali dell'acido stearico

Per verificare direttamente il ruolo dell'acido stearico nello sviluppo del cancro colorettale, i ricercatori hanno supplementato questo acido grasso attraverso la dieta in topi sottoposti allo stesso modello di cancro colorettale. I topi alimentati con la dieta supplementata con stearato hanno mostrato livelli elevati di acido stearico sia nei campioni sierici che fecali, simili ai livelli osservati nei campioni fecali dei topi con dieta chetogenica.

Questi animali hanno presentato una riduzione del carico tumorale colonico, indicando che l'acido stearico esercita un effetto antitumorigenico nello sviluppo del cancro colorettale. Inoltre, si è osservata una diminuzione delle cellule Th17 nel colon, in linea con la riduzione del numero di cellule T produttrici di IL-17 nella lamina propria dei topi alimentati con dieta chetogenica.

Il trattamento di diverse linee cellulari di cancro colorettale con concentrazioni crescenti di acido stearico ha portato a una riduzione dose-dipendente della crescita cellulare, evidenziando l'acido stearico come un metabolita antitumorale che esercita effetti diretti sulle cellule tumorali. Questo effetto è risultato specifico per l'acido stearico, poiché il trattamento con altri acidi grassi a catena lunga non ha mostrato proprietà antitumorali.

L'analisi del sequenziamento dell'RNA su cellule di cancro colorettale HT-29 trattate con acido stearico, oleico e dodecanoico ha permesso di indagare i meccanismi molecolari alla base dell'effetto antitumorale osservato. L'analisi di arricchimento genico (GSEA) ha suggerito un arresto della proliferazione cellulare e l'induzione dell'apoptosi in seguito al trattamento con acido stearico.

Il trattamento con acido stearico è stato in grado di invertire l'espressione genica correlata al ciclo cellulare e all'apoptosi osservata nelle cellule tumorali di controllo, che sono in linea con quelle osservate nei campioni di tessuto tumorale di pazienti rispetto ai tessuti normali corrispondenti nel dataset TCGA. L'uso di un inibitore generale delle caspasi ha potuto abrogare gli effetti del trattamento con acido stearico, confermando il meccanismo sottostante dell'apoptosi indotta dall'acido stearico nelle cellule tumorali.

Effetti sul sistema immunitario

Oltre agli effetti diretti sulle cellule tumorali, la dieta chetogenica e l'acido stearico hanno mostrato effetti immunomodulatori significativi. La caratterizzazione dei profili delle cellule immunitarie nella lamina propria, nei linfonodi mesenterici e nella milza ha rivelato una riduzione delle popolazioni di cellule T CD4+ nella lamina propria dei topi alimentati con dieta chetogenica.

In particolare, si è osservata una diminuzione delle cellule T produttrici di IL-17 (CD4+ IL17+), una sottopopolazione patogena di cellule T CD4+ nota per svolgere un ruolo critico nello sviluppo del cancro colorettale. Studi precedenti hanno dimostrato che l'espressione ridotta di IL-6, STAT3, IFNγ e TNFα porta a tumori meno numerosi e di dimensioni ridotte in topi carenti di IL-17A.

Gli esperimenti di differenziamento delle cellule T hanno dimostrato che la supplementazione di acido stearico inibisce specificamente la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th17, una risposta non osservata con altri lipidi. Questo effetto è risultato dose-dipendente e contribuisce probabilmente alla riduzione del carico tumorale osservato in vivo.

Implicazioni cliniche e prospettive future

I risultati di questo studio hanno importanti implicazioni per la comprensione del ruolo del microbiota intestinale nella mediazione degli effetti antitumorali della dieta chetogenica nel contesto del cancro colorettale. È emerso che la dieta chetogenica induce cambiamenti funzionali duraturi nel microbiota intestinale, che sono sufficienti a ridurre il carico tumorale colonico anche in assenza di una pressione selettiva continua dalla dieta.

La variabilità nella risposta osservata suggerisce che il profilo microbico iniziale potrebbe determinare se un individuo sia un "rispondente" o un "non rispondente" alla dieta chetogenica. Questo concetto, già esplorato in pazienti epilettici sottoposti a terapia con dieta chetogenica per la riduzione delle crisi convulsive e in trattamenti oncologici come l'inibizione dei checkpoint immunitari, sottolinea l'importanza del microbiota intestinale nella risposta terapeutica.

Studi futuri dovrebbero concentrarsi sull'identificazione di biomarcatori per predire la risposta e su strategie per convertire i "non rispondenti" in "rispondenti", aprendo la strada a trattamenti personalizzati. La possibilità che la supplementazione orale con un singolo metabolita come l'acido stearico possa potenziare le strategie di trattamento esistenti per il cancro colorettale rappresenta un'interessante prospettiva terapeutica.

È importante sottolineare che gli effetti benefici della dieta chetogenica nel modello utilizzato si sono manifestati specificamente in un contesto infiammatorio. In un modello di cancro colorettale a basso grado infiammatorio, non sono state osservate differenze significative nel carico tumorale colonico né nei profili delle cellule immunitarie tra i gruppi con dieta chetogenica e dieta standard.

Questo suggerisce che la dieta chetogenica esercita il suo effetto antitumorale attenuando l'infiammazione cronicaattivata dal danno epiteliale indotto dal DSS, portando potenzialmente a un ridotto carico tumorale in questo modello di cancro colorettale guidato dall'infiammazione. Tuttavia, è emerso anche che l'alimentazione a lungo termine con dieta chetogenica ha indotto steatosi epatica e fibrosi in tutti i sottogruppi sperimentali, come precedentemente riportato per il consumo prolungato di dieta chetogenica.

Link all'articolo completo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11842570/

Per approfondire: “Mitochondrial dysfunction as the origin of Cancer” (seminario del Prof. Thomas Seyfried in italiano)

https://scuolanutrizionesalernitana.it/corsi/mitochondrial-dysfunction-as-the-origin-of-cancer