La dieta chetogenica e il microbiota intestinale: un'interazione complessa tra salute metabolica e neurologica

La dieta chetogenica (KD) rappresenta un intervento nutrizionale ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di carboidrati, sviluppato negli anni '20 per trattare l'epilessia farmacoresistente. Oggi, le evidenze scientifiche ne supportano l'utilizzo in diverse condizioni patologiche, sia metaboliche che neurologiche. Tuttavia, il suo impatto sul microbiota intestinale e sulla fisiologia gastrointestinale rimane un aspetto cruciale, spesso sottovalutato, che merita un'approfondita analisi.

Il ruolo dell'intestino nella dieta chetogenica

L'intestino rappresenta il primo organo che entra in contatto con la dieta chetogenica. I macronutrienti, in particolare i lipidi, fungono da substrati nutrizionali fondamentali sia per l'epitelio intestinale che per il microbiota. Considerando le sostanziali modifiche nella composizione dei macronutrienti rispetto a una dieta standard, è prevedibile che la KD induca risposte complesse e diffuse a livello gastrointestinale.

Digestione e assorbimento dei nutrienti

L'intestino tenue assorbe oltre il 95% dei grassi alimentari attraverso processi finemente regolati: emulsificazione con acidi biliari, idrolisi da parte della lipasi pancreatica, assorbimento da parte degli enterociti e formazione di chilomicroni mediata dall'apolipoproteina B. A livello morfologico, la KD è stata associata a un aumento della lunghezza dei villi intestinali, facilitando l'adattamento al maggiore flusso lipidico. A livello cellulare, si osserva una sovraregolazione della proteina di trasferimento dei trigliceridi microsomiali e del CD36, meccanismi chiave nella gestione lipidica.

Tuttavia, questa aumentata elaborazione dei lipidi si riflette sui profili lipidici sistemici. Infatti, la dislipidemiarappresenta uno degli effetti collaterali più comuni della KD a lungo termine, soprattutto nei bambini con epilessia farmacoresistente. È quindi fondamentale monitorare frequentemente i livelli lipidici ematici dopo l'inizio della dieta.

Metabolismo degli aminoacidi e dei minerali

Gli aminoacidi non sono solo elementi costitutivi per la sintesi proteica, ma svolgono ruoli fisiologici cruciali come la chetogenesi e la sintesi dei neurotrasmettitori. L'intestino tenue, in particolare il digiuno, è il sito principale per la digestione, l'assorbimento e il trasporto degli aminoacidi. La KD altera i profili degli aminoacidi a catena ramificata(BCAA) come leucina e isoleucina, che sono chetogenici e possono essere convertiti in acetil-CoA, un precursore dei corpi chetonici che attraversa facilmente la barriera ematoencefalica.

Le cellule epiteliali intestinali utilizzano varie fonti energetiche, ma la glutammina rappresenta il principale combustibile ossidativo, seguita da glutammato, aspartato e lattato. Con la KD, si osserva un aumento della dipendenza dai corpi chetonici come fonte energetica alternativa alla glutammina. L'elevato livello di beta-idrossibutirrato (BHB) nell'asse villo-cripta del digiuno può ridurre l'attività della glutaminasi, compromettendo l'ossidazione della glutammina.

Per quanto riguarda i minerali essenziali come calcio, zinco, selenio e ferro, la KD può compromettere l'assorbimento intestinale. Le carenze minerali sono state documentate nei bambini con epilessia intrattabile dopo 15 mesi di KD. Queste carenze possono derivare da molteplici fattori: ridotta digeribilità del calcio, dieta sbilanciata o alterazioni digestive indotte dalla KD. Purtroppo, la supplementazione orale combinata con la KD non sempre soddisfa il fabbisogno nei bambini con epilessia refrattaria.

Sistema enteroendocrino e regolazione della sazietà

L'intestino è ampiamente riconosciuto come un organo endocrino, producendo una batteria di ormoni che regolano l'assorbimento dei nutrienti intestinali, il rilascio di insulina e l'appetito. Il sistema chemosensoriale intestinale, composto da diversi recettori gustativi (per lo più recettori accoppiati a proteine G), rileva i nutrienti e stimola la produzione di ormoni gastrointestinali come colecistochinina, peptide YY (PYY) e peptidi glucagone-simili 1 e 2 (GLP-1, GLP-2).

La KD è nota come strategia per la perdita di peso nella gestione dell'obesità, principalmente attraverso la soppressione dell'appetito. I lipidi alimentari innescano la produzione di GLP-1 e PYY da parte delle cellule enteroendocrine, promuovendo effetti di sazietà. Negli uomini obesi, il passaggio da una dieta basale a una KD isocalorica ha mostrato un aumento dei livelli di corpi chetonici a digiuno, adiponectina, proteina C-reattiva e peptide inibitorio gastrico.

Oltre al rilevamento dei lipidi, i corpi chetonici prodotti dall'ossidazione lipidica e dalla chetogenesi possono essere riconosciuti dai recettori accoppiati a proteine G. Il BHB è probabilmente riconosciuto da GPR109A e GPR41, mentre l'acetoacetato potrebbe essere riconosciuto da GPR43. Ad esempio, l'acetoacetato indotto dalla KD può attivare GPR43 per regolare l'attività della lipoproteina lipasi e la produzione di energia.

Motilità intestinale e sistema serotoninergico

La motilità intestinale si riferisce al movimento dei muscoli nel tratto gastrointestinale ed è regolata da molteplici input fisiologici, inclusi neurotrasmettitori come la serotonina. La disfunzione della motilità intestinale può causare condizioni come diarrea e costipazione. La KD ha dimostrato di ridurre l'acido 5-idrossiindoleacetico nel liquido cerebrospinale dei pazienti con epilessia, sebbene gli effetti sul sistema serotoninergico intestinale rimangano poco chiari.

La sindrome dell'intestino irritabile (IBS) è un disturbo gastrointestinale comune caratterizzato da dolore addominale, gonfiore e alterazioni dei movimenti intestinali. In un modello murino di IBS indotto da deprivazione materna precoce, i livelli di serotonina colonica erano elevati negli animali alimentati con una dieta di controllo, mentre la KD riduceva la serotonina colonica e migliorava la funzione intestinale, suggerendo un effetto benefico sulla motilità.

Oltre al sistema serotoninergico, anche il sistema endocannabinoide è coinvolto nella regolazione della funzione intestinale. I recettori cannabinoidi sono recettori transmembrana accoppiati a proteine G, espressi principalmente nei neuroni enterici e centrali per regolare la motilità intestinale. La KD può sovraregolare l'espressione dei recettori cannabinoidi nel colon, e le microemulsioni di cannabidiolo hanno dimostrato efficacia nel migliorare la IBS con diarrea.

Clinicamente, le comorbidità legate alla motilità intestinale rappresentano sfide significative che influenzano l'aderenza alla KD, in particolare nei pazienti con epilessia. La costipazione è stata riportata fino al 65% dei pazienti con epilessia dopo l'inizio della KD, insieme ad altri effetti collaterali gastrointestinali come nausea, vomito e diarrea.

Meccanismi intracellulari: mitocondri e cellule staminali

Il ripristino della funzione mitocondriale cerebrale è un meccanismo importante attraverso cui la KD esercita effetti protettivi contro i disturbi neurologici come l'epilessia. Tuttavia, il ruolo della KD sulla funzione mitocondriale intestinale rimane poco compreso. I mitocondri sono essenziali per mantenere l'omeostasi epiteliale intestinale, e la disfunzione mitocondriale è implicata in condizioni come le malattie infiammatorie intestinali, la colite e il cancro colorettale.

In un modello murino di IBS, la KD ha migliorato l'infiammazione, lo stress ossidativo, la biogenesi mitocondriale e l'autofagia nel colon. Nell'intestino tenue, la KD sovraregola l'espressione degli enzimi correlati all'ossidazione lipidica e alla fosforilazione ossidativa, indicando il potenziamento della funzione mitocondriale.

Le cellule staminali intestinali (ISC) sono fondamentali per mantenere l'omeostasi epiteliale. La KD può sovraregolare l'espressione di HMGCS2 (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA sintasi 2) lungo l'asse cripta-villo dell'intestino tenue, migliorare l'attività Notch e l'autorinnovamento delle cellule staminali intestinali attraverso il BHB. Questi effetti sono mediati dal BHB tramite la regolazione dipendente da HMGCS2 e la sua attività inibitoria dell'istone deacetilasi. La KD promuove anche la differenziazione delle cellule staminali verso enterociti e cellule di Paneth tramite BHB in modo dipendente da HMGCS2.

Regolazione immunitaria e barriera intestinale

La barriera intestinale serve come interfaccia fisica proteggendo la salute dei sistemi intestinale e periferico. È composta da strati interconnessi che includono fosfatasi alcalina intestinale, muco, proteine della giunzione stretta, proteine antimicrobiche e immunoglobuline. Le proteine della giunzione stretta, tra cui claudine, occludina e proteine della zonula occludens (ZO), sono essenziali per mantenere l'integrità dell'epitelio intestinale.

Gli effetti della KD sulla barriera intestinale rimangono incoerenti e controversi. In topi wild-type privi di patogeni specifici, la KD ha ridotto il numero di cellule positive per ZO-1 nell'ileo e diminuito l'espressione genica delle proteine della giunzione stretta, insieme a un aumento della proteina legante i lipopolisaccaridi (LPS) nel sangue. Negli adulti obesi, 8 settimane di KD ipocalorica aumentano la permeabilità dell'intestino tenue, caratterizzata da un aumento del rapporto lattulosio-mannitolo e un'alta concentrazione sierica di LPS.

Tuttavia, la KD ha anche mostrato promesse nell'alleviare IBS e colite. Nell'IBS, la KD ha ripristinato le riduzioni indotte dalla malattia nella lunghezza delle cripte, nell'occludina, nel trasportatore del glucosio di tipo 1 e nel recettore cannabinoide 1 nell'intestino tenue distale. Nella colite, la KD ha migliorato la funzione della barriera colonica sovraregolando occludina, ZO-1, mucina-2 e cellule produttrici di muco.

Immunità innata e adattativa

Il sistema immunitario innato rappresenta la prima linea di difesa contro i patogeni. La KD esercita effetti ampi sul sistema immunitario innato. Le cellule linfoidi innate di gruppo 3 (ILC3) hanno ruoli multifaccettati nelle risposte pro-infiammatorie o anti-infiammatorie. In un modello murino di colite, la KD altera il microbiota intestinale aumentando Akkermansia e diminuendo Escherichia/Shigella, il che porta alla riduzione delle ILC3 nel colon e migliora l'infiammazione mucosale.

Per quanto riguarda l'immunità adattativa, il sistema è caratterizzato dalla specificità immunologica e dalla memoria che coinvolgono linfociti T e B. I sottogruppi di cellule T, come le cellule T helper 1 (Th1) e le cellule T helper 17 (Th17), contribuiscono a risposte immunitarie mirate. La KD può regolare l'interazione tra il microbiota intestinale e le risposte immunitarie. In un modello murino, l'aumento di BHB indotto dalla KD ha inibito la crescita di alcune specie di Bifidobacterium e Lactobacillus, riducendo infine la popolazione di cellule Th17 nell'intestino tenue.

Oltre alla regolazione dipendente dal microbioma della risposta immunitaria, anche vie indipendenti dal microbioma, come la chetogenesi cellulare, contribuiscono agli effetti indotti dalla KD. L'HMGCS2 è l'enzima chiave limitante la velocità per la chetogenesi. Una minore espressione di HMGCS2 è collegata all'infiammazione intestinale nelle malattie infiammatorie intestinali. Tuttavia, questo effetto potrebbe essere invertito dal BHB tramite una via dipendente da HMGCS2, riducendo le risposte delle chemochine pro-infiammatorie nelle cellule intestinali.

Immunità antivirale

Il sistema immunitario antivirale svolge un ruolo critico nella salvaguardia del corpo contro le infezioni virali orchestrando una rete complessa di difese cellulari e molecolari. L'interferone di tipo I e i geni stimolati dall'interferone (ISG) sono attori chiave. In un modello murino di colite, la KD sovraregola l'espressione trascrizionale di proteine nella segnalazione antivirale, come fattori di trascrizione e proteine antivirali (Mx1, ISG15), che possono aiutare collettivamente la risposta anti-infiammatoria nel colon.

La KD e la chetogenesi sembrano essere protettive contro l'infezione da SARS-CoV-2 nei polmoni ripristinando il metabolismo e la funzione delle cellule T CD4+. Gli studi clinici supportano ulteriormente l'applicazione della KD per ridurre il carico di SARS-CoV-2 nei pazienti con diabete di tipo 2 e obesità riducendo le tempeste di citochine.

Immuno-oncologia: dieta chetogenica nei tumori gastrointestinali

I tumori gastrointestinali rappresentano circa il 26% dell'incidenza globale dei tumori e il 35% di tutti i decessi correlati al cancro. Coinvolgono anomalie nell'immunità intestinale. La KD ha dimostrato di ridurre il carico del cancro gastrico in modelli preclinici. In un modello murino di cancro gastrico, una KD supplementata con acidi grassi omega-3 e trigliceridi a media catena ha efficacemente ridotto il carico del cancro gastrico e aumentato la sopravvivenza.

Nel cancro colorettale, le evidenze esistenti supportano l'impatto benefico della KD nel controllare la progressione del cancro. La KD ha ridotto efficacemente la proliferazione tumorale nelle cellule delle cripte nel colon tramite BHB in un modello murino. Meccanicamente, il BHB potrebbe legarsi a GPR109A portando all'attivazione della proteina HOPX (proteina contenente solo omeodominio) che inibisce la tumorigenicità. La riduzione della gravità del tumore colorettale è stata anche riportata nei topi portatori di tumori colorettali C26 sottocutanei dopo KD. La KD esercita un meccanismo distinto promuovendo la ferroptosi tumorale, una forma di morte cellulare programmata dipendente dal ferro.

Il microbiota intestinale: alterazioni e meccanismi

La KD esercita effetti biogeografici distinti sul microbiota intestinale. Nello stomaco, l'impatto della KD sul microbiota è poco studiato. Nell'intestino, i topi alimentati con KD per 10 giorni hanno mostrato una riduzione del carico microbico sia nella mucosa che nel lume dell'intestino tenue e crasso. Nel grande intestino, sede principale della fermentazione con un microbioma più denso, la KD ha dimostrato di arricchire Akkermansia ed Enterococcus riducendo Turicibacter e Marvinbryantia nel cieco e nel colon.

Epilessia e microbiota

Studi recenti hanno dimostrato che il microbiota intestinale è coinvolto negli effetti anticonvulsivanti della KD. In un modello murino adulto di epilessia refrattaria, un aumento di Akkermansia muciniphila e specie di Parabacteroidesdopo la somministrazione di KD esercita un effetto anticonvulsivante diminuendo gli aminoacidi gamma-glutamilici circolanti e aumentando il rapporto acido gamma-aminobutirrico (GABA):glutammato nell'ippocampo.

Nella sindrome degli spasmi epilettici infantili (IESS), una formula KD ha ridotto efficacemente il carico di crisi alterando il microbiota intestinale e sottoregolando l'indoleamina 2,3-diossigenasi 1, oltre ad aumentare l'acido chinurenico che ha attività anticonvulsivante. I microbi indotti dalla KD, tra cui Streptococcus thermophilus e Lactococcus lactis, hanno conferito potenziale anticonvulsivante anche quando somministrati insieme a una dieta normale. È interessante notare che la manipolazione del microbiota tramite KD e antibiotici è stata trovata per stimolare la bioenergetica mitocondriale aumentando la funzione della catena di trasporto degli elettroni mitocondriali in questi ratti, indicando la regolazione remota della funzione cerebrale da parte del microbiota intestinale.

Cancro colorettale

Il cancro colorettale è una delle cause più diffuse di morbilità e mortalità correlate al cancro a livello mondiale. La KD ha recentemente dimostrato di ridurre il carico del cancro colorettale, e un meccanismo plausibile coinvolge probabilmente il microbiota intestinale. In un modello murino di cancro colorettale, promuove microbi intestinali (Lachnospiraceae e Ruminococcaceae) che producono stearato, un metabolita microbico capace di indurre apoptosi nelle cellule tumorali e diminuire le popolazioni di cellule immunitarie Th17 coloniche. Questo risultato evidenzia ulteriormente il ruolo sottovalutato dei lipidi derivati dai microbi nella regolazione della salute intestinale tramite interazioni ospite-microbioma.

Lesione cerebrale traumatica

La lesione cerebrale traumatica (TBI) è causata da un improvviso impatto fisico esterno alla testa o al corpo che compromette significativamente la corretta funzione cerebrale. La KD è stata trovata protettiva contro la TBI sia negli esseri umani che nei modelli animali. In un modello murino di TBI lieve ripetitivo indotto da impatto corticale controllato, la lesione ha disturbato l'equilibrio motorio, aumentato Lactobacillus reuteri nelle feci e il suo metabolita, l'acido indolo-3-acetico (IAA), nell'intestino crasso, nel siero e nel cervello. La lesione ha anche portato all'attivazione del recettore degli idrocarburi arilici e delle vie di segnalazione del recettore Toll-like 4/MyD88. Questi effetti comportamentali e microbici sono stati inibiti o ridotti dalla KD, evidenziando una connessione microbioma-intestino-cervello mediata dal metabolita derivato dal triptofano IAA.

Obesità

La patogenesi dell'obesità coinvolge l'aumento della raccolta di energia dalla dieta, e la ricerca recente evidenzia il ruolo del microbiota intestinale in questo processo. L'assorbimento dei lipidi nell'intestino dipende dagli acidi biliari intestinali, che sono modificati dagli enzimi microbici. La bile salt idrolasi (BSH) è un enzima microbico chiave che catalizza l'idrolisi dei legami ammidici negli acidi biliari coniugati. Questo processo aumenta i livelli di acidi biliari non coniugati, che possono aumentare il tasso di esterificazione dei lipidi alimentari e quindi accelerare l'estrazione di energia.

In un modello murino, Lactobacillus murinus ASF361 è stato trovato a produrre BSH, portando ad un aumento dei livelli di acidi biliari non coniugati. Il trattamento con KD ha ridotto l'abbondanza di L. murinus ASF361 e aumentato gli acidi biliari coniugati nel siero, tra cui acido taurodeossicolico e acido tauroursodeossicolico. Questi acidi biliari coniugati hanno dimostrato di ridurre l'assorbimento energetico inibendo l'espressione dell'anidrasi carbonica 1 intestinale. Questa influenza microbica sul metabolismo degli acidi biliari sottolinea una via precedentemente sottovalutata attraverso cui il microbiota intestinale regola l'assorbimento lipidico e contribuisce alla patogenesi dell'obesità.

Il micobioma: il regno fungino trascurato

Il microbioma intestinale è composto da una vasta gamma di microrganismi interregno, inclusi batteri, funghi, protozoi e virus. Tra queste complesse comunità, la componente fungina, collettivamente denominata micobioma, è emersa come un attore importante nella salute intestinale. Studi recenti evidenziano il ruolo critico del micobioma nella modulazione immunitaria e nella salute metabolica.

Una notevole connessione è stata osservata nel deterioramento cognitivo. I pazienti con lieve deterioramento cognitivo mostrano un profilo micobiotico distinto, caratterizzato da livelli aumentati di Sclerotiniaceae, Phaffomycetaceae, Trichocomaceae e Botrytis, insieme a livelli diminuiti di Meyerozyma. Una KD mediterranea modificata ha dimostrato di modulare il micobioma, aumentando la diversità fungina e aumentando l'abbondanza di specie di Agaricus riducendo Saccharomyces. Questi cambiamenti correlano positivamente con i cambiamenti nei generi batterici come Prevotella e Ruminococcus.

Gli esteri chetonici, sviluppati per trattare l'epilessia, offrono miglior tollerabilità e rapido rilascio di chetoni alla circolazione sistemica. Nei topi epilettici spontanei Kcna1-null (KO), che mancano della subunità alfa del canale del potassio Kv1.1, la somministrazione sottocutanea di esteri chetonici ha ridotto efficacemente il carico di crisi. Oltre ai loro effetti neurologici, gli esteri chetonici sono stati trovati a modulare il microbioma intestinale riducendo Bacteroides, Lactobacillus e Lachnospiraceae, alterando anche il micobioma aumentando Ascomycota e Saccharomyces. Le implicazioni di questi cambiamenti rimangono poco chiare; tuttavia, membri di Saccharomyces, come Saccharomyces cerevisiae e Saccharomyces boulardii, sono stati impiegati come probiotici per migliorare condizioni come la colite ulcerosa e le malattie epatiche.

Implicazioni terapeutiche e gestione degli effetti collaterali

L'intolleranza alimentare rimane una barriera importante all'aderenza alla KD nella terapia metabolica. Per affrontare questo problema, sono stati sviluppati metodi di somministrazione alternativi. Ad esempio, gli esteri chetonici hanno mostrato efficacia nel controllare le convulsioni mantenendo la tollerabilità nei modelli di roditori. Una KD ciclica (somministrata a settimane alterne) ha ridotto la mortalità a metà vita e migliorato i comportamenti della memoria nei modelli murini.

La costipazione è un altro effetto collaterale frequentemente riportato dopo l'inizio della terapia con KD. Le evidenze accumulate sottolineano la diminuzione dei produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA), come Roseburia, Faecalibacterium e Bifidobacterium, così come la diminuzione della concentrazione di SCFA dopo il trattamento con KD. La somministrazione di prebiotici o sinbiotici (miscela di probiotici e prebiotici) stimola la crescita dei produttori di SCFA e può offrire una soluzione per ripristinare l'equilibrio microbico e migliorare la salute intestinale.

Integrazione con sinbiotici

In uno studio clinico, l'integrazione di un sinbiotico (Bifidobacterium animalis subsp. lactis più fibra prebiotica) con la KD ha ridotto l'infiammazione, come riflesso dalla diminuzione della proteina C-reattiva e della proteina legante LPS. I benefici conferiti dai sinbiotici possono essere promettenti nel ridurre gli effetti collaterali indotti dalla KD.

Un'integrazione mirata con prebiotici ha anche dimostrato di mantenere gli effetti anticonvulsivanti della KD aumentando Bifidobacterium pseudolongum e Lactobacillus johnsonii nelle feci rispetto alla sola KD. Pertanto, l'incorporazione di probiotici o prebiotici mirati sembra essere benefica per contrastare alcuni degli effetti collaterali derivanti dal trattamento con KD nella prima infanzia.

In un modello di convulsioni acute indotte da pentylenetetrazol, l'inclusione di un sinbiotico (Lactobacillus fermentum MSK 408 con galattooligosaccaride) con la KD ha ridotto i trigliceridi sierici rispetto alla sola KD, indicando il suo potenziale nel ridurre il rischio di lipidemia.

Gestione della dislipidemia nei bambini

La dislipidemia è un effetto collaterale comune durante il trattamento con KD per l'epilessia. Questo effetto è più preoccupante nelle condizioni pediatriche (ad esempio, spasmi infantili) a causa della giovane età degli individui affetti. L'esposizione alla KD nella prima vita potrebbe causare dislipidemia a causa del metabolismo e dell'immunità immaturi.

In ratti neonatali con spasmi infantili, una formula KD di 3 giorni ha indotto steatosi epatica e stress ossidativo. Tuttavia, la co-somministrazione di una miscela di S. thermophilus e L. lactis ha migliorato questi effetti sovraregolando l'ossidazione lipidica e la segnalazione della proteina chinasi attivata da AMP. Considerando i possibili effetti dannosi della KD nei neonati, è stata testata anche l'integrazione prebiotica. La combinazione di inulina arricchita con oligofruttosio con la KD ha potuto mantenere gli effetti anticonvulsivanti della KD aumentando Bifidobacterium pseudolongum e Lactobacillus johnsonii nelle feci rispetto alla sola KD.

Oltre alla dislipidemia e al disagio gastrointestinale, altri effetti collaterali correlati alla KD meritano attenzione, come nefrolitiasi, carenze di micronutrienti, demineralizzazione ossea e "annebbiamento mentale". La KD può anche influenzare la massa muscolare, ma la direzione del cambiamento e i potenziali effetti collaterali rimangono controversi. Un'altra rara complicazione è l'enteropatia protido-disperdente, una condizione in cui si verifica una perdita eccessiva di proteine del sangue attraverso il tratto gastrointestinale.

Link all'articolo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40847749/