Colesterolo LDL e dieta chetogenica: cosa dicono le evidenze scientifiche 2020-2025

L'adozione delle diete chetogeniche (KD) e, più in generale, delle diete a restrizione di carboidrati (CRD) ha conosciuto una crescita esponenziale nell'ultimo decennio, sostenuta da un corpo di evidenze sempre più robusto sulla loro efficacia nella gestione del peso corporeo, nel diabete di tipo 2 e in diverse patologie metaboliche. Tuttavia, la risposta dei lipidi sierici a questi regimi alimentari manifesta un'eterogeneità clinica che ha alimentato un dibattito intenso all'interno della comunità cardiologica e lipidologica.

Mentre una parte significativa della popolazione sperimenta miglioramenti nei biomarcatori di rischio cardiovascolare — come la riduzione dei trigliceridi e l'aumento del colesterolo HDL — un sottogruppo di individui sviluppa incrementi marcati, e talvolta estremi, del colesterolo LDL (LDL-C). Questo fenomeno ha portato all'identificazione di nuovi fenotipi metabolici, come i Lean Mass Hyper-Responders (LMHR), e alla formulazione di modelli fisiologici innovativi come il Lipid Energy Model(LEM), che tentano di spiegare questa risposta non come una patologia genetica, ma come un adattamento sistemico al traffico energetico dei grassi.

L'analisi che segue esamina la letteratura scientifica prodotta tra il 2020 e il 2025, integrando meta-analisi, trial clinici randomizzati, studi di imaging coronarico e posizioni ufficiali delle società scientifiche.

Le evidenze dalle meta-analisi e revisioni sistematiche

Il panorama delle meta-analisi recenti evidenzia una dicotomia significativa tra gli effetti benefici sulla composizione corporea e sul controllo glicemico, da un lato, e le variazioni potenzialmente avverse del profilo lipidico, dall'altro.

In ambito oncologico, una meta-analisi del 2025 pubblicata su Frontiers in Nutrition ha rilevato che la dieta chetogenica riduce significativamente la massa grassa, il grasso viscerale e i livelli di insulina nei pazienti, migliorando potenzialmente l'efficacia delle terapie immunologiche come il blocco di PD-1. Tuttavia, lo stesso studio ha documentato un aumento statisticamente significativo dell'LDL-C, con una differenza media standardizzata (SMD) di 0,46 (IC 95%: 0,24–0,68; p < 0,001). Tale incremento riflette una tendenza osservata anche in popolazioni sane o affette da obesità.

Un'altra meta-analisi, focalizzata su soggetti con obesità e sindrome metabolica, ha quantificato l'incremento dell'LDL-C in circa 17,27 mg/dL (p = 0,04), evidenziando contemporaneamente una riduzione dei trigliceridi di 28,38 mg/dL. Si tratta di un dato che illustra perfettamente il paradosso lipidico delle KD: un miglioramento su un fronte e un potenziale peggioramento su un altro.

Una revisione sistematica focalizzata sugli effetti a lungo termine (oltre i 12 mesi) ha confrontato le diete chetogeniche con quelle a basso contenuto di grassi. Sebbene la KD porti a una perdita di peso iniziale superiore, circa il 58% dei soggetti sperimenta un aumento dell'LDL-C nel lungo periodo. Questo dato è particolarmente rilevante per i nutrizionisti che seguono pazienti in percorsi dietetici prolungati.

Risulta interessante, invece, l'analisi specifica sui pazienti con diabete di tipo 2: una meta-analisi dedicata non ha evidenziato un effetto significativo sull'LDL-C in questa popolazione, probabilmente a causa della diversa sensibilità insulinica basale e dei cambiamenti nel metabolismo del glucosio che la caratterizzano. In questi pazienti, il miglioramento dell'emoglobina glicata (HbA1c) e del BMI rappresenta il beneficio predominante, senza il "costo" dell'ipercolesterolemia.

L'analisi complessiva suggerisce che la vulnerabilità all'aumento dell'LDL-C appare inversamente correlata all'indice di massa corporea: la magrezza e la salute metabolica pre-esistente sono predittori chiave di una risposta iper-reattiva. Un dato apparentemente controintuitivo, che merita un approfondimento specifico.

Il fenotipo Lean Mass Hyper-Responder (LMHR) e il ruolo della magrezza

Uno dei contributi più significativi alla ricerca contemporanea è l'identificazione del fenotipo Lean Mass Hyper-Responder (LMHR). Questo termine descrive individui, generalmente magri e atletici, che in risposta a una dieta a restrizione di carboidrati sviluppano una triade lipidica specifica: livelli di colesterolo LDL ≥ 200 mg/dL, livelli di HDL ≥ 80 mg/dL e trigliceridi ≤ 70 mg/dL.

L'ipotesi alla base di questo fenotipo è che l'incremento dell'LDL-C non rappresenti un segnale di danno vascolare, ma una conseguenza diretta del metabolismo energetico basato sui lipidi. In individui con scarse riserve di grasso corporeo, la restrizione di carboidrati obbliga il sistema a fare affidamento quasi esclusivamente sui grassi per soddisfare le richieste energetiche sistemiche. Studi osservazionali condotti su 548 adulti hanno confermato che il BMI è inversamente associato alla variazione dell'LDL-Cdurante una CRD, e che i soggetti LMHR presentano un BMI inferiore e una salute metabolica ottimale, evidenziata da un basso rapporto trigliceridi/HDL.

Questo pattern lipidico differisce profondamente dalla dislipidemia aterogena classica associata all'obesità e all'insulino-resistenza. Mentre in quest'ultima l'LDL elevato si accompagna a trigliceridi alti e HDL basso, negli LMHR la combinazione di colesterolo alto con trigliceridi molto bassi suggerisce un turnover estremamente efficiente delle lipoproteine. La rilevanza clinica di questo fenomeno risiede nella necessità di distinguere questi soggetti dai pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare (FH), con i quali condividono solo il valore elevato di LDL-C, ma non i difetti genetici sottostanti né il profilo metabolico globale.

Il Lipid Energy Model: una spiegazione meccanicistica

Per spiegare la fisiologia degli LMHR è stato proposto il Lipid Energy Model (LEM), un modello che suggerisce come il traffico di lipoproteine sia regolato dalla domanda energetica cellulare piuttosto che da una semplice sintesi o assorbimento di colesterolo.

Il meccanismo proposto dal LEM si articola in una cascata di eventi metabolici interconnessi. La riduzione dei carboidrati porta anzitutto allo svuotamento delle riserve di glicogeno epatico. Questo cambiamento del milieu ormonale — caratterizzato dalla riduzione dell'insulina e della leptina — stimola la lipasi ormono-sensibile (HSL) negli adipociti, aumentando la secrezione di acidi grassi non esterificati (NEFA) nel sangue. Il fegato cattura questi NEFA e li riassembla in trigliceridi, che vengono immessi in circolo all'interno di lipoproteine a bassissima densità (VLDL) ricche di trigliceridi.

A questo punto interviene la lipoproteina lipasi (LPL), che scinde rapidamente i trigliceridi dalle VLDL per alimentare i tessuti periferici, in particolare muscoli e cuore. Il risultato di questa lipolisi accelerata è la conversione delle VLDL in particelle di LDL, che perdono la loro componente di trigliceridi ma mantengono il colesterolo. Contemporaneamente, durante il turnover delle VLDL, i componenti di superficie vengono trasferiti alle particelle HDL, spiegando l'aumento simultaneo del colesterolo HDL osservato negli LMHR.

Il LEM prevede che questo processo sia esacerbato nei soggetti magri proprio perché hanno una capacità limitata di sequestrare i trigliceridi nel tessuto adiposo, rendendo il traffico sistemico VLDL-LDL il motore energetico primario. Un trial crossover su donne sane ha dimostrato che i marcatori del metabolismo energetico, come la T3 libera e il BMI, sono predittori indipendenti dell'aumento dell'LDL-C, supportando l'idea che la domanda metabolica sia il driver principale di questo cambiamento.

Lo studio Burén et al. (2021): l'impatto sulle subfrazioni LDL

Un trial nutrizionale controllato e randomizzato, pubblicato su Nutrients nel 2021 da Burén e colleghi, ha fornito dati cruciali sulla qualità delle particelle LDL prodotte durante una dieta chetogenica in soggetti normopeso. Lo studio ha coinvolto donne giovani e sane, sottoponendole a un regime LCHF (4% carboidrati, 77% grassi) rispetto a una dieta di controllo per 4 settimane.

I risultati hanno mostrato un incremento dell'LDL-C in ogni singola partecipante, con un effetto medio del trattamento di 1,82 mM (p < 0,001). L'aspetto più dibattuto riguarda le subfrazioni: lo studio ha documentato un aumento non solo delle particelle LDL grandi e fluttuanti (buoyant), ma anche di quelle piccole e dense (small, dense LDL), associate a un rischio aterogenico più elevato. Inoltre, è stato osservato un incremento significativo dell'Apolipoproteina B-100 (ApoB), il principale marcatore del numero totale di particelle aterogene. Gli autori hanno concluso che una dieta chetogenica in donne sane normopeso induce un profilo lipidico potenzialmente deleterio, sollevando preoccupazioni sulla sicurezza cardiovascolare a lungo termine in tale popolazione.

Lo studio KETO-CTA: la progressione della placca e il rischio reale

La questione fondamentale rimane se questi aumenti dell'LDL-C si traducano in una reale progressione della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). Lo studio KETO-CTA (NCT05733325) ha cercato di rispondere a questo interrogativo seguendo 100 soggetti LMHR o quasi-LMHR per un anno.

I partecipanti presentavano livelli estremi di LDL-C (mediana 237 mg/dL) e ApoB (mediana 178 mg/dL), con una durata media di dieta di circa 4,7 anni. Utilizzando l'angiotomografia computerizzata coronarica (CCTA) con analisi della placca guidata dall'intelligenza artificiale, lo studio ha prodotto risultati che sfidano le aspettative convenzionali basate sull'ipotesi lipidica.

Il punteggio di calcio coronarico (CAC) al basale era minimo (mediana 0), senza associazione significativa con ApoB o LDL-C. Il volume di placca non calcificata (NCPV, basale 75,9 mm³) ha mostrato un cambiamento a un anno di 18,9 mm³, ma tale variazione non era predetta dai livelli di LDL-C o ApoB. La percentuale di volume ateroma (PAV), pari al 3,2% al basale, è variata dello 0,8% in un anno, senza associazione con l'esposizione cumulativa all'LDL. Il punteggio totale di placca è rimasto stabile, ed era predetto unicamente dalla placca pre-esistente al basale.

Le conclusioni indicano che in questa coorte di soggetti metabolicamente sani e magri, l'esposizione a livelli estremi di LDL-C indotta dalla dieta non è stata associata a una progressione della placca coronarica in modo dose-dipendente. Il miglior predittore della progressione era la presenza di placca pre-esistente, portando gli autori alla sintesi: "la placca predice la placca, ma l'ApoB no", in questo specifico contesto clinico. In un confronto diretto con la coorte Miami Heart (soggetti con LDL medio di 123 mg/dL), il gruppo KETO (LDL medio 272 mg/dL) non ha mostrato una differenza significativa nel carico di placca totale.

Tuttavia, alcuni ricercatori hanno interpretato i dati con maggiore cautela, notando che un aumento del PAV dello 0,8% e del NCPV di 18,9 mm³ in un solo anno non è trascurabile, specialmente in soggetti che iniziano con un punteggio di calcio superiore a zero. Questi critici suggeriscono che, sebbene gli LMHR possano essere temporaneamente "protetti" dalla loro salute metabolica, l'esposizione cronica a livelli così elevati di particelle aterogene potrebbe manifestare i suoi effetti su decenni, non su un singolo anno di osservazione.

L'esperimento Oreo vs. statine: una prova di concetto per il LEM

Un esperimento crossover n=1 condotto da Nicholas Norwitz ha fornito una dimostrazione provocatoria della validità del Lipid Energy Model. Il soggetto, un LMHR con un LDL-C basale di 384 mg/dL in dieta chetogenica, ha confrontato l'effetto dell'aggiunta di carboidrati (sotto forma di biscotti Oreo) con quello di una terapia farmacologica ad alta intensità.

I risultati sono stati sorprendenti: l'aggiunta di 100 g di carboidrati al giorno per 16 giorni ha ridotto l'LDL-C del 71%, portandolo a 111 mg/dL. Al contrario, una terapia con rosuvastatina 20 mg/die per 6 settimane ha ottenuto una riduzione solo del 32,5%. Questo risultato suggerisce che l'ipercolesterolemia indotta dalla KD negli LMHR sia regolata principalmente dal substrato energetico del fegato: ripristinando il glicogeno epatico, il segnale per l'esportazione massiccia di VLDL svanisce, normalizzando l'LDL-C molto più rapidamente di quanto faccia l'inibizione enzimatica della sintesi del colesterolo.

L'implicazione clinica è rilevante: per gli individui che desiderano mantenere una dieta chetogenica ma sono preoccupati per i livelli di LDL-C, l'introduzione di una quantità moderata di carboidrati("liberalizzazione dei carboidrati") potrebbe rappresentare una strategia terapeutica più efficace rispetto all'uso di statine, a patto che non comprometta i benefici metabolici primari cercati dal paziente.

Casi clinici di risposte estreme e reversibilità

La letteratura medica recente ha documentato casi di risposte estreme che fungono da monito per la pratica clinica. In una serie di tre casi di adulti normopeso, l'inizio della dieta chetogenica ha portato a livelli di LDL-C superiori a 800 mg/dL in soggetti che precedentemente avevano valori normali. La sospensione della dieta ha prodotto una rapida normalizzazione dei valori, confermando il legame causale diretto tra il regime alimentare e l'iperlipidemia.

Un'altra serie di 17 pazienti ha mostrato che l'LDL-C medio passava da 129 mg/dL a 316 mg/dL durante la dieta, con alcuni pazienti che raggiungevano gli 810 mg/dL. Molti di questi pazienti erano in grado di ridurre drasticamente l'LDL-C solo attraverso modifiche dietetiche (aggiunta di carboidrati e fibre), senza cambiare il regime di esercizio fisico. Tuttavia, la segnalazione di rari eventi come l'infarto del miocardio di tipo 2 in soggetti che seguono diete chetogeniche a bassissimo contenuto di carboidrati (VLCKD) suggerisce che, in casi isolati, lo stress metabolico o le alterazioni repentine del profilo lipidico possano contribuire a eventi avversi, specialmente in presenza di altri fattori di rischio.

Le posizioni delle società scientifiche e la gestione clinica

Le principali società scientifiche, tra cui l'American Heart Association (AHA), l'American College of Cardiology (ACC) e la National Lipid Association (NLA), mantengono un approccio conservativo, sottolineando che l'elevazione dell'LDL-C rimane un fattore di rischio maggiore per l'aterosclerosi.

Le linee guida attuali (2025-2026) raccomandano la limitazione dei grassi saturi a meno del 7% delle calorie giornaliere per tutti gli adulti, sostituendoli con grassi insaturi e fibre. Per i soggetti che iniziano una dieta chetogenica è ritenuto essenziale un monitoraggio regolare del profilo lipidico, specialmente se sono normopeso. In pazienti con LDL-C ≥ 190 mg/dL, l'avvio di una terapia con statine è raccomandato indipendentemente dal rischio calcolato, poiché questi livelli sono considerati indicatori di un rischio cumulativo elevato lungo l'arco della vita.

La NLA riconosce che in alcuni pazienti la KD può essere necessaria per ragioni terapeutiche (epilessia, controllo glicemico refrattario). In questi casi, se l'LDL-C aumenta drasticamente, si consiglia di diminuire i grassi saturi (latticini, olio di cocco), aumentare l'apporto proteico e, se possibile, liberalizzare l'assunzione di carboidrati complessi.

Le società europee (ESC/EAS) hanno introdotto algoritmi aggiornati come SCORE2 per prevedere il rischio a 10 anni, suggerendo che in soggetti metabolicamente sani il rischio assoluto possa essere basso nonostante LDL-C elevati, ma promuovendo comunque una dieta basata su alimenti vegetali integrali — come la dieta Portfolio, la dieta mediterranea o la DASH — per la gestione della dislipidemia.

Sintesi delle evidenze

L'analisi della letteratura scientifica pubblicata tra il 2020 e il 2025 rivela che l'aumento dell'LDL-C nelle diete chetogeniche è un fenomeno reale, eterogeneo e fortemente dipendente dal contesto metabolico individuale.

L'aumento dell'LDL-C risulta più frequente e marcato in individui magri (BMI < 25) con salute metabolica ottimale, portando al fenotipo LMHR. In soggetti obesi o diabetici, l'effetto è spesso attenuato o compensato dal miglioramento dei trigliceridi e della glicemia. Il Lipid Energy Model fornisce una spiegazione plausibile per cui l'aumento dell'LDL-C rifletta un traffico energetico aumentato piuttosto che un danno endoteliale. Tuttavia, questo non esclude intrinsecamente il potenziale aterogenico di tali particelle nel lungo termine.

I dati di imaging coronarico a breve termine (1 anno) suggeriscono che gli LMHR non mostrano una progressione accelerata della placca coronarica rispetto ai controlli con LDL molto più basso, a patto che siano metabolicamente sani. Resta fondamentale il monitoraggio per chi ha già placca presente. Sul fronte delle strategie gestionali, la reintroduzione di carboidrati (anche minima) o la sostituzione dei grassi saturi con grassi mono/polinsaturi sono interventi altamente efficaci per mitigare l'ipercolesterolemia senza dover rinunciare ai benefici della chetosi per la perdita di peso o la gestione del diabete.

La ricerca futura dovrebbe concentrarsi su studi longitudinali di durata superiore ai 5-10 anni per confermare se la salute metabolica di questi individui possa effettivamente neutralizzare l'effetto delle particelle LDL elevate nel tempo. Fino ad allora, un monitoraggio attento e una stratificazione del rischio personalizzata rimangono i pilastri della gestione clinica per chiunque scelga di seguire un regime chetogenico.

Link alle varie pubblicazioni:

Elevated LDL Cholesterol with a Carbohydrate-Restricted Diet …

Longitudinal Data From the KETO-CTA Study: Plaque Predicts Plaque, ApoB Does Not

A Ketogenic Low-Carbohydrate High-Fat Diet Increases LDL …

Profound Elevation in LDL Cholesterol Level Following a Ketogenic Diet: A Case Series

Dramatic elevation of LDL cholesterol from ketogenic-dieting: A Case Series - PMC - NIH