Acne e microbiota intestinale: il ruolo adiuvante degli acidi grassi omega-3

L'acne vulgaris è una malattia infiammatoria multifattoriale dei follicoli pilosebacei e rappresenta l'ottava patologia più comune al mondo, colpendo fino all'85% delle persone di età compresa tra 12 e 25 anni. Le lesioni si manifestano prevalentemente al volto e possono evolvere in iperpigmentazione post-infiammatoria, eritema persistente e cicatrici, con un impatto rilevante sia sulla salute fisica che su quella mentale dei pazienti. Nelle linee guida più recenti, gli antibiotici orali e l'isotretinoina sono raccomandati come trattamento di prima linea. Tuttavia, la resistenza agli antibiotici, gli effetti collaterali dell'isotretinoina (secchezza delle mucose, elevazione degli enzimi epatici, dislipidemia, teratogenicità) e la possibilità di recidiva rendono necessario individuare approcci terapeutici complementari capaci di potenziare l'effetto delle terapie standard riducendone al contempo gli effetti indesiderati.

In questo contesto, le abitudini alimentari giocano un ruolo non trascurabile nell'insorgenza, nella durata e nella gravità dell'acne vulgaris. L'incremento del consumo di alimenti ricchi di acidi grassi omega-3, come il pesce e gli oli sani, è stato associato a un miglioramento delle lesioni infiammatorie negli individui affetti da acne. Tuttavia, i meccanismi alla base di questa relazione non erano ancora stati chiariti in modo sistematico.

Disegno dello studio: approccio su pazienti e modelli animali

Lo studio di Huang et al. (2024), pubblicato sul Journal of Dermatological Treatment, si è proposto di esplorare il potenziale ruolo degli acidi grassi omega-3 nell'acne vulgaris attraverso la modulazione del microbiota intestinale. La ricerca ha adottato un approccio duplice, integrando una sperimentazione clinica su pazienti umani con studi su modelli animali, al fine di validare i risultati a entrambi i livelli.

Sul fronte clinico, 46 pazienti con acne vulgaris da moderata a grave sono stati randomizzati in due gruppi: il gruppo AVP, trattato con sola isotretinoina orale, e il gruppo AVW, trattato con isotretinoina in associazione con omega-3 (2400 mg/die) per 12 settimane. Un terzo gruppo di 20 controlli sani (HC) ha fornito il riferimento basale. La gravità dell'acne è stata valutata mediante il Global Acne Grading System (GAGS) e il sistema di imaging VISIA per la misurazione dell'area rossa e delle porfirine. Sono stati monitorati anche i parametri metabolici: glicemia, colesterolo totale, trigliceridi, LDL, HDL e insulina a digiuno con calcolo dell'indice HOMA-IR.

Sul fronte animale, ratti Sprague-Dawley con modello di acne auricolare (indotto con acido oleico e sospensione di P. acnes) sono stati suddivisi in cinque gruppi di intervento: controllo, solo acne, acne + isotretinoina, acne + omega-3, acne + omega-3 + isotretinoina. In una seconda fase sperimentale, il contenuto colico dei ratti donatori è stato trasferito a ratti riceventi pseudo-sterili (trattati con antibiotici) attraverso un protocollo di trapianto di microbiota fecale (FMT), al fine di verificare che l'effetto terapeutico degli omega-3 sull'acne fosse effettivamente mediato dalla modulazione del microbiota intestinale.

La caratterizzazione del microbiota è stata effettuata mediante sequenziamento del gene 16S rDNA, con analisi della diversità alfa (indici di Shannon e Simpson) e beta (PCoA), identificazione dei taxa a livello di genere e predizione funzionale metagenomia tramite lo strumento PICRUSt con annotazione KEGG.

Risultati clinici: effetto sinergico degli omega-3 sul decorso dell'acne

Al termine delle 12 settimane di trattamento, entrambi i gruppi hanno mostrato un miglioramento significativo del punteggio GAGS, dell'area rossa e delle porfirine rispetto al basale. Tuttavia, il gruppo AVW — trattato con isotretinoina in associazione agli omega-3 — ha presentato un punteggio GAGS significativamente inferiore rispetto al solo trattamento con isotretinoina (p = 0,02), evidenziando un effetto sinergico della supplementazione con omega-3 nel controllo della gravità clinica dell'acne.

Sul piano metabolico, nel gruppo AVW si è osservata dopo il trattamento una riduzione significativa dei trigliceridi (p = 0,01) e un aumento dell'HDL (p = 0,03) rispetto al gruppo AVP. Questo dato è in linea con l'ampia letteratura che attribuisce agli omega-3 un effetto positivo sul metabolismo lipidico, potenzialmente rilevante anche nel contesto dell'acne vulgaris, spesso associata a dislipidemia e sindrome metabolica.

Diversità e composizione del microbiota intestinale nei pazienti

L'analisi del microbiota intestinale nei pazienti con acne ha confermato quanto già segnalato in letteratura: rispetto ai controlli sani, i pazienti affetti da acne moderata e grave mostravano una ridotta diversità del microbiota (Shannon index ridotto, Simpson index aumentato), con una composizione floristica tipica della cosiddetta "dieta occidentale". Questa associazione rafforza l'idea che l'acne vulgaris rappresenti, sul piano metabolico, una vera e propria malattia della civiltà occidentale, analogamente all'obesità e alle malattie cardiovascolari.

Dopo 12 settimane, nel gruppo trattato con omega-3 (AVW) si è registrato un significativo aumento della diversità del microbiota (Shannon: p = 0,01; Simpson: p = 0,008), con una tendenza della composizione floristica a riavvicinarsi a quella dei controlli sani. Al contrario, nel gruppo trattato con sola isotretinoina (AVP), non si è osservata alcuna modifica né della diversità né della composizione del microbiota. Questi risultati sono stati replicati nel modello animale, confermando la coerenza tra i due livelli di evidenza.

Modulazione dei generi batterici: i produttori di acido butirrico

L'analisi a livello di genere ha identificato nel gruppo AVW, dopo il trattamento con omega-3, un aumento significativo dell'abbondanza di Coprococcus (p = 0,04), Lactococcus (p = 0,004), Eubacterium (p = 0,008), Intestinibacter (p = 0,001) e Holdemania (p = 0,004). In modo particolarmente rilevante, Coprococcus ed Eubacterium appartengono alla categoria dei batteri produttori di acido butirrico, un acido grasso a catena corta (SCFA) noto per le sue proprietà anti-infiammatorie.

La riduzione dell'abbondanza di batteri produttori di butirrato è stata osservata anche in altre dermatosi infiammatorie come la psoriasi, la dermatite atopica e la malattia di Behçet, suggerendo un meccanismo patogenetico condiviso mediato dalla disbiosi intestinale. Il butirrato esercita la sua funzione anti-infiammatoria inibendo gli istoni deacetilasi nelle cellule T regolatorie attraverso recettori accoppiati a proteine G, riducendo la proliferazione, la migrazione, l'adesione e la produzione di citochine delle cellule infiammatorie nel lume intestinale. Contribuisce inoltre al mantenimento dell'integrità della barriera intestinale e di un microambiente intestinale sano.

Riguardo a Lactococcus, la letteratura segnala una correlazione inversa tra la sua ridotta abbondanza e malattie metaboliche come obesità, diabete e malattie cardiovascolari. Nell'intestino, questo genere batterico è in grado di contrastare gli effetti dannosi di TNF-α e IFN-γ sulla permeabilità epiteliale e sul trasporto ionico, riducendo l'infiammazione intestinale. È interessante notare come i sintomi clinici dell'acne possano migliorare dopo il consumo di bevande fermentate a base di Lactococcus.

Analisi funzionale del microbiota: profilo KEGG

L'analisi funzionale del microbiota mediante annotazione KEGG ha identificato, nel gruppo trattato con omega-3, 7 pathway differenzialmente espressi. Si è osservata una riduzione nella via di segnalazione delle adipochine — coinvolta nella risposta immunitaria pro-infiammatoria associata alla dislipidemia — e un arricchimento relativo nei pathway di biosintesi degli acidi grassi insaturi, metabolismo del butanoato, metabolismo dell'acido alfa-linolenico, metabolismo dell'acido linoleico, metabolismo lipidico e metabolismo degli acidi grassi. Questi dati suggeriscono che gli omega-3 agiscano sul microbiota non solo aumentandone la diversità, ma orientandone le funzioni metaboliche in senso protettivo, con effetti favorevoli sia sul metabolismo lipidico che sulla risposta infiammatoria sistemica.

Conferma attraverso il trapianto di microbiota fecale

La fase più originale dello studio ha previsto il trapianto di microbiota fecale (FMT) dai ratti donatori (trattati nelle diverse condizioni sperimentali) a ratti riceventi pseudo-sterili, a cui è stato successivamente indotto il modello di acne. I risultati hanno confermato che i ratti riceventi il microbiota dei donatori trattati con omega-3 (gruppi ω-3-Tr e (ω-3+Iso)-Tr) hanno presentato un tasso di gonfiore auricolare significativamente inferiore (rispettivamente 1,4 e 1,3 vs 2,7 del gruppo Acne-Tr, p < 0,01), un numero ridotto di comedoni (15,9 e 13,5 vs valori del gruppo acne) e una minore infiltrazione di cellule mononucleate nei tessuti (20,8 e 19,2 vs gruppo acne).

Al contrario, i ratti riceventi il microbiota del gruppo trattato con sola isotretinoina non hanno mostrato alcuna differenza significativa rispetto al gruppo acne non trattato, ulteriore conferma che l'isotretinoina non influenza il microbiota intestinale, mentre gli omega-3 esercitano un effetto terapeutico mediato dalla modulazione del microbiota.

Effetti sul modello animale: lesioni auricolari e istologia

Nell'esperimento su ratti, i gruppi trattati con omega-3 (da soli o in combinazione con isotretinoina) hanno mostrato una riduzione significativa del gonfiore auricolare rispetto al gruppo acne non trattato. In particolare, la combinazione omega-3 + isotretinoina ha prodotto un tasso di gonfiore auricolare inferiore rispetto alla sola isotretinoina (p = 0,02). Sul piano istologico, mentre il numero di comedoni si è ridotto nei gruppi trattati con isotretinoina (con o senza omega-3), la riduzione delle cellule mononucleate — marcatori di infiltrazione infiammatoria — è stata osservata solo nei gruppi in cui erano stati somministrati omega-3, a indicare che la componente anti-infiammatoria dell'effetto terapeutico è specifica degli acidi grassi omega-3 e non dell'isotretinoina.

Il meccanismo proposto: asse intestino-pelle mediato dagli SCFA

Gli autori propongono che l'effetto terapeutico degli acidi grassi omega-3 sull'acne vulgaris sia mediato da un doppio meccanismo. Da un lato, l'aumento dell'abbondanza di batteri produttori di butirrato porta a una maggiore disponibilità di SCFA, in grado di ridurre la risposta infiammatoria attraverso l'asse intestino-cervello e la via AMPK. Dall'altro, la modulazione del metabolismo lipidico intestinale — con riduzione dei trigliceridi e aumento dell'HDL — si traduce in una diminuzione delle mediazioni pro-infiammatorie sistemiche e in un miglioramento della composizione del microbiota. L'assorbimento degli SCFA a livello epatico può inoltre attivare la via AMPK e inibire la sintesi di colesterolo e trigliceridi, rafforzando ulteriormente l'effetto metabolico favorevole. In questo quadro, la supplementazione con omega-3 agisce come un vero e proprio prebiotico in grado di rimodellare il microbiota intestinale verso una composizione più protettiva, con benefici che si estendono dalla pelle al metabolismo sistemico.

Link all'articolo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38164791/