Remissione del prediabete senza perdita di peso: nuove evidenze dalla ricerca

Uno studio pubblicato su Nature Medicine nell'ottobre 2025 (Sandforth et al.) ridisegna in modo sostanziale il modo in cui si concepisce la prevenzione del diabete di tipo 2 (T2D) nelle persone con prediabete. Il messaggio centrale è tanto semplice quanto clinicamente rilevante: raggiungere la remissione del prediabete — ovvero il ripristino di una normale regolazione glicemica — è più efficace nel prevenire il T2D rispetto al solo raggiungimento degli obiettivi di perdita di peso raccomandati dalle linee guida. E ciò che rende questa evidenza particolarmente significativa è che tale remissione può avvenire anche in assenza di calo ponderale, o addirittura in presenza di un aumento di peso.

Il contesto: prediabete come fattore di rischio maggiore

Il prediabete colpisce centinaia di milioni di persone nel mondo e si associa a un tasso di progressione verso il T2D del 5–10% annuo, con un rischio cumulativo nell'arco della vita che supera il 74%. Oltre al rischio diabetologico, il prediabete costituisce un fattore di rischio indipendente per malattie vascolari, neoplasie e patologie neurodegenerative. Le attuali linee guida cliniche — incluse quelle dell'American Diabetes Association (ADA) — pongono come obiettivo primario degli interventi sullo stile di vita una perdita di peso del 5–10% del peso corporeo iniziale. Tuttavia, questa impostazione trascura un target forse più rilevante: il ripristino di una glicemia normale, ossia la remissione del prediabete stesso.

Lo studio PLIS e l'analisi post hoc

Lo studio PLIS (Prediabetes Lifestyle Intervention Study) è un trial multicentrico, randomizzato e controllato condotto in Germania nell'ambito del German Center for Diabetes Research. Ha arruolato 1.105 individui con prediabete, sottoposti a un intervento sullo stile di vita (LI) della durata di 12 mesi, con un follow-up protratto fino a 9 anni, comprensivo di test orali di tolleranza al glucosio (OGTT) e risonanza magnetica corporea total-body per la valutazione della distribuzione del grasso.

L'analisi post hoc qui discussa si concentra su un sottogruppo specifico: i 234 partecipanti (21,2% del totale) che non hanno perso peso o hanno addirittura guadagnato peso durante l'anno di intervento. Di questi, 51 soggetti (21,8%) hanno comunque raggiunto la normale regolazione glicemica (NGR), definita secondo i criteri ADA come glicemia a digiuno inferiore a 5,6 mmol/l, glicemia a 2 ore dall'OGTT inferiore a 7,8 mmol/l e HbA1c inferiore a 39 mmol/mol — e sono stati denominati "responders" (R). I restanti 183 soggetti, che non hanno raggiunto questi target glicemici, sono stati classificati come "non-responders" (NR).

I due gruppi hanno mostrato traiettorie di peso sovrapponibili: il BMI è aumentato in modo analogo in entrambi (da circa 29,6 a 30,6 kg/m² negli R e da 30,5 a 31,3 kg/m² negli NR), così come il peso corporeo, la massa magra, la massa grassa totale e la capacità aerobica massima. Anche l'adesione alle indicazioni dietetiche e il livello di attività fisica abituale non differivano significativamente tra i gruppi.

Metabolismo glucidico e insulinico: cosa cambia nei responders

Nonostante la parità di peso, i responders hanno mostrato modificazioni metaboliche profonde e statisticamente significative rispetto ai non-responders. Durante l'OGTT, le concentrazioni di glucosio si sono ridotte nel gruppo R raggiungendo i criteri di NGR, mentre nel gruppo NR sono rimaste in range prediabetico o sono ulteriormente peggiorate.

Sul versante insulinico, i responders hanno evidenziato un aumento della sensibilità insulinica periferica, documentato dall'incremento dell'indice OGIS (da 336 a 358 ml/min/m²) e dall'indice di Matsuda, mentre negli NR questi parametri non hanno subìto variazioni rilevanti. Parallelamente, gli R hanno mostrato un miglioramento della secrezione insulinica— valutata come rapporto tra AUC del C-peptide e AUC del glucosio nei primi 30 minuti dell'OGTT — e della funzione delle cellule beta, espressa attraverso l'Adaptation Index (un indicatore integrato che tiene conto sia della secrezione che della sensibilità insulinica). Nei NR, nessuno di questi indici ha mostrato variazioni significative.

Questo profilo — miglioramento combinato di sensibilità insulinica e secrezione — distingue la remissione non correlata a perdita di peso da quella indotta dal calo ponderale, dove tipicamente si osserva solo un miglioramento della sensibilità insulinica, con la secrezione che rimane invariata. Altrettanto distintiva rispetto alla remissione del T2D osservata nel trial DIRECT, dove invece migliorava prevalentemente la funzione beta-cellulare.

Il ruolo determinante della distribuzione del grasso corporeo

La chiave per comprendere come soggetti che aumentano di peso possano comunque raggiungere la remissione del prediabete risiede non nella quantità di grasso accumulato, ma nella sua distribuzione topografica. Le misurazioni mediante risonanza magnetica hanno evidenziato una differenza marcata tra i due gruppi: nei responders, il peso aggiuntivo si è depositato prevalentemente nel tessuto adiposo sottocutaneo (SCAT), mentre nei non-responders l'accumulo ha riguardato il tessuto adiposo viscerale (VAT).

In termini numerici, il VAT non è aumentato negli R nonostante l'aumento di peso (da 4,31 a 4,24 litri), mentre è cresciuto significativamente negli NR (da 4,99 a 5,41 litri). Al contrario, il SCAT è aumentato negli R (da 14,41 a 15,7 litri) ma è rimasto stabile o si è ridotto negli NR. Questo si traduce in un marcato incremento del rapporto SCAT/VAT negli R (da 4,01 a 4,94), mentre negli NR questo rapporto è tendenzialmente diminuito. Il contenuto lipidico epatico e il grasso intramuscolare non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi nel corso dell'intervento.

Questi dati suggeriscono che la sede di deposizione del grasso durante un guadagno ponderale è uno dei determinanti principali della remissione del prediabete. Un fenotipo di distribuzione adiposa "TZD-simile" — con ridistribuzione dal deposito viscerale a quello sottocutaneo — appare protettivo, analogamente a quanto osservato con i tiazolidinedioni (TZD), farmaci insulino-sensibilizzatori che agiscono proprio attraverso questo meccanismo. L'analisi del punteggio di rischio poligenico (PRS) per il VAT non ha rilevato differenze genetiche tra R e NR, indicando che questo fenotipo distributivo non è semplicemente il riflesso di una predisposizione genetica.

Sul versante ormonale, i livelli di adiponectina erano significativamente più elevati negli R dopo l'intervento rispetto agli NR (3.371 vs 2.337 ng/ml), suggerendo che l'espansione del SCAT possa favorire la sensibilità insulinica almeno in parte attraverso un aumento della secrezione di adiponectina. I livelli di leptina non differivano tra i gruppi.

Il sistema incretinico e il glucagone

Per chiarire il miglioramento della secrezione insulinica osservato negli R, lo studio ha analizzato le concentrazioni di GLP-1, GIP e glucagone durante l'OGTT. Le concentrazioni di GLP-1 e GIP non differivano significativamente tra i gruppi nel corso del tempo, escludendo una maggiore secrezione incretinica come meccanismo primario. Tuttavia, un elemento particolarmente interessante è emerso dall'analisi della sensibilità beta-cellulare al GLP-1: nei responders si è osservato un marcato incremento di questo parametro — espresso come rapporto tra la velocità di secrezione insulinica e la secrezione di GLP-1 nei primi 30 minuti dell'OGTT — mentre nei non-responders non si è rilevata alcuna variazione. Questo dato suggerisce che gli R non producano più GLP-1, ma che le loro cellule beta rispondano a esso in modo più efficace.

Coerentemente, il glucagone è rimasto stabile negli R e ha mostrato una soppressione più marcata durante l'OGTT a 12 mesi rispetto al basale, indicando un miglioramento dell'effetto glucagonostatico del GLP-1. Negli NR, invece, i livelli di glucagone hanno mostrato un ulteriore aumento dopo l'intervento. Il palmitato legato a VLDL1 — un marker di lipogenesi epatica de novo già associato alla remissione del T2D nel trial DIRECT — non ha mostrato differenze tra R e NR in questo contesto di remissione non correlata a perdita di peso, suggerendo che questo meccanismo non sia rilevante nella remissione senza calo ponderale.

Protezione a lungo termine dal diabete di tipo 2

Il dato forse più rilevante per la pratica clinica riguarda gli esiti a lungo termine. Nel follow-up fino a 10 anni, i responders hanno mostrato una riduzione del rischio relativo di sviluppare T2D del 71% rispetto ai non-responders (RR = 0,29; IC 95%: 0,09–0,91; p = 0,02). L'entità di questa protezione è sostanzialmente sovrapponibile a quella già documentata per la remissione indotta dalla perdita di peso nello stesso studio (73%), e paragonabile all'efficacia di interventi farmacologici come la semaglutide nel trial SELECT.

Questi risultati sono stati replicati nel dataset del U.S. Diabetes Prevention Program (DPP), dove tra 494 soggetti che non avevano perso peso dopo 12 mesi di intervento, i responders hanno mostrato una riduzione del rischio relativo di T2D del 73% (RR = 0,27; IC 95%: 0,11–0,66; p < 0,0001), in un follow-up mediano di circa 4 anni. Anche in questa coorte, i responders hanno presentato miglioramenti della sensibilità e della secrezione insulinica, e i non-responders hanno mostrato un incremento del VAT assente nei responders. La riproducibilità dei risultati in una popolazione geograficamente e clinicamente diversa ne rafforza la generalizzabilità.

Implicazioni per i target terapeutici negli interventi sullo stile di vita

I dati dello studio supportano con forza l'idea che le attuali linee guida debbano essere integrate con obiettivi glicemici espliciti, non limitandosi a raccomandare un calo ponderale del 5–10%. La remissione del prediabete — definita come il raggiungimento della normale regolazione glicemica secondo i criteri ADA — rappresenta il target più efficace per ridurre il rischio di T2D, indipendentemente dal peso. Questa prospettiva si allinea con la crescente attenzione alla salute metabolica come entità distinta dall'adiposità, e con le recenti revisioni delle definizioni di obesità clinica che sottolineano l'importanza della distribuzione del grasso e della funzione degli organi al di là del semplice BMI.

Va sottolineato, infine, che il calo ponderale sostenuto a lungo termine rimane un obiettivo difficilmente raggiungibile: oltre il 90% delle persone va incontro a ripresa del peso, e la probabilità di raggiungere un peso normale è inferiore a 1 su 1.000 per gli uomini e a 1 su 600 per le donne con obesità grave. Questo rende ancora più rilevante l'identificazione di meccanismi e target alternativi — come la distribuzione del grasso e la sensibilità glicemica — che consentano di ottenere protezione metabolica duratura anche in assenza di un calo di peso significativo.

Link all'articolo: https://www.nature.com/articles/s41591-025-03944-9