Dieta Mediterranea, attività fisica e tumore al seno: evidenze scientifiche e meccanismi d'azione
Il tumore al seno rappresenta una delle principali sfide oncologiche del nostro tempo, e la ricerca scientifica sta dimostrando con crescente evidenza come interventi nutrizionali e attività fisica possano giocare un ruolo determinante tanto nella prevenzione quanto nel trattamento di questa patologia. Un recente articolo pubblicato su Nutrients nel 2024 offre una panoramica completa e aggiornata su come la dieta mediterranea, il digiuno intermittente, la restrizione calorica, le diete chetogeniche e le diete plant-based, insieme all'esercizio fisico strutturato, possano modificare il decorso della malattia attraverso meccanismi molecolari ben definiti.
La dieta mediterranea: un modello alimentare protettivo
La dieta mediterranea (MedDiet), descritta per la prima volta da Ancel Keys negli anni '50, si caratterizza per un elevato consumo di grassi monoinsaturi derivanti principalmente dall'olio extravergine d'oliva, abbondanti fibre alimentari, verdure, frutta fresca, legumi, cereali non raffinati, frutta secca, pollame, moderate quantità di pesce e latticini, basso consumo di carne rossa e processata, e un moderato consumo di alcol. Questo pattern alimentare presenta un basso indice glicemico ed è ricco di composti antiossidanti e sostanze bioattive con effetti antinfiammatori.
Le evidenze epidemiologiche dimostrano che l'aderenza alla dieta mediterranea è associata a una riduzione del rischio di diverse malattie croniche, incluso il cancro. Numerosi studi hanno confermato che i principali componenti della MedDiet svolgono un ruolo protettivo contro diversi tipi di tumori, in particolare quelli del tratto digestivo e i tumori ormono-dipendenti come il cancro al seno.
Meccanismi d'azione della dieta mediterranea
I benefici della dieta mediterranea nel contesto del tumore al seno derivano da molteplici meccanismi biologici interconnessi. Gli effetti antiossidanti e antinfiammatori rappresentano probabilmente il meccanismo cardine: la MedDiet è ricca di sostanze antiossidanti come polifenoli, fitosteroli e altri composti bioattivi tra cui derivati dell'acido idrossicinnamico, quercetina, resveratrolo, oleuropeina e idrossitirosolo, che influenzano lo stress ossidativo e il danno al DNA.
I polifenoli alimentari presenti in abbondanza nell'olio extravergine d'oliva, frutta, verdura, cereali integrali e frutta secca possono essere utilizzati per la prevenzione e il trattamento del cancro grazie ai loro effetti antiossidanti che proteggono dalle specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto. Frutta e verdura sono fonti ricche di carotenoidi, vitamine (come vitamina C, vitamina E e retinolo), folati e flavonoidi, tutti noti per le loro proprietà antiossidanti che aiutano a prevenire il danno al DNA.
Il licopene, un antiossidante naturale presente nei pomodori, esibisce attività antitumorale attraverso le sue proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e immunomodulatorie. Regola l'espressione del gene dell'elemento di risposta antiossidante e compete con gli estrogeni per i recettori estrogenici α e β, riducendo la transattivazione degli elementi di risposta agli estrogeni nel DNA. Il licopene inibisce inoltre la crescita delle cellule del cancro al seno bloccando la segnalazione NF-κB.
L'olio d'oliva, fonte primaria di grassi nella dieta mediterranea, merita un'attenzione particolare. Il suo consumo è associato a una ridotta incidenza e mortalità per cancro. L'olio d'oliva è ricco di acidi grassi monoinsaturi, in particolare acido oleico, e contiene oltre 200 composti minori, molti dei quali esibiscono potenti bioattività. Tra questi, spiccano i composti fenolici (inclusi alcoli fenolici come oleuropeina, tirosolo e idrossitirosolo; secoiridoidi come oleuropeina, oleocantale e oleaceina; acido oleanolico, acido maslinico e lignani come pinoresinolo), flavonoidi, triterpeni e vitamina E. Questi composti contribuiscono alle proprietà antinfiammatorie e antiossidanti associate all'olio d'oliva.
Uno degli studi più significativi in questo contesto è il trial randomizzato PREDIMED (Prevención con Dieta Mediterránea), condotto in Spagna, che ha dimostrato come l'aderenza a una dieta mediterranea supplementata con olio extravergine d'oliva abbia portato a una riduzione del 62% dell'incidenza di cancro al seno invasivo rispetto al gruppo di controllo. Questo trial innovativo è stato il primo a confermare gli effetti protettivi dell'olio extravergine d'oliva all'interno della dieta mediterranea contro il cancro al seno.
Un altro meccanismo importante riguarda l'assorbimento e la biosintesi del colesterolo. Frutta fresca, verdure, legumi e frutta secca presenti nella dieta mediterranea inibiscono l'assorbimento e la biosintesi del colesterolo. I risultati di un sottocampione casuale di individui nello studio PREDIMED hanno mostrato che la MedDiet migliora la capacità di efflusso del colesterolo riducendo l'attività della proteina di trasferimento degli esteri di colesterolo, migliorando così il ruolo protettivo delle HDL nel trasporto inverso del colesterolo.
Recenti ricerche hanno inoltre dimostrato che regimi dietetici come il digiuno periodico sensibilizzano il cancro agli inibitori della biosintesi del colesterolo, risultando in livelli ridotti di colesterolo all'interno dei tumori. Il digiuno ha promosso l'efflusso di colesterolo nelle cellule tumorali verso le HDL mature, e la somministrazione di HDL a topi portatori di xenotrapianti di adenocarcinoma duttale pancreatico ha aumentato l'efficacia del digiuno nel ridurre il colesterolo intratumorale e rallentare la crescita tumorale.
Gli acidi grassi omega-3, abbondanti nei frutti di mare (specialmente sardine e sgombri, tipici della dieta mediterranea) e nella frutta secca (mandorle, noci e semi di zucca), aiutano a rallentare lo sviluppo del cancro, a ridurre il rischio di cancro al seno, a migliorare la sopravvivenza complessiva e a ridurre i livelli di colesterolo.
Autophagia, effetti apoptotici e antiproliferativi
L'autophagia è una via chiave che facilita la degradazione e il riciclaggio dei componenti cellulari. Il ruolo dell'autophagia nel cancro è complesso e dipende dallo stadio del tumore, dalla biologia e dal microambiente circostante. I nutrienti della dieta mediterranea sono ricchi di polifenoli alimentari. Il resveratrolo, un composto polifenolico presente in noci, uva rossa, bacche e altri componenti della MedDiet, è un potente induttore di autophagia. L'autophagia ha potenti effetti antiossidanti, antinfiammatori e apoptotici nelle cellule del cancro al seno attraverso l'attivazione di vie dipendenti da p53. Il resveratrolo inibisce inoltre la DNA metiltransferasi e altera la modificazione della cromatina nel cancro al seno.
Altri polifenoli presenti nell'olio extravergine d'oliva, come oleocantale e oleuropeina, sono stati anch'essi segnalati come induttori di autophagia.
Il microbiota intestinale
È ampiamente riconosciuto che la dieta modula esplicitamente il microbioma intestinale. Diversi studi suggeriscono che la dieta mediterranea esercita un ruolo benefico sulla composizione del microbiota intestinale. Un'elevata aderenza alla MedDiet aumenta i livelli di Firmicutes nel microbiota intestinale dei soggetti. Alcuni report suggeriscono che la MedDiet promuove la crescita di batteri produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA) e limita lo sviluppo di Firmicutes.
La ricerca di De Filippis e collaboratori ha dimostrato che gli individui che aderiscono più strettamente alla dieta mediterranea esibiscono una percentuale più elevata di SCFA e batteri che degradano le fibre, come Prevotella, nelle loro feci. Al contrario, i soggetti con scarsa aderenza alla MedDiet mostrano concentrazioni più elevate di ossido di trimetilammina urinario, un potenziale fattore di rischio per malattie cardiovascolari noto per alterare il colesterolo e attivare vie infiammatorie.
Gli acidi grassi polinsaturi (PUFA), in particolare gli omega-3, sono noti per ridurre l'infiammazione, il che può contribuire alla prevenzione di malattie cardiache, cancro e varie altre malattie croniche. Inoltre, una dieta ad alto contenuto di grassi ricca di omega-3 da olio di pesce ha dimostrato di indurre significative specie reattive dell'ossigeno e promuovere la morte dei macrofagi pro-tumorali, prevenendo così lo sviluppo del cancro al seno. Gli effetti antinfiammatori indotti dalla somministrazione di PUFA sono stati trovati mediati attraverso riduzioni di Firmicutes e Blautia nel microbiota intestinale, così come migliorando la barriera epiteliale intestinale, riducendo quindi la sua permeabilità nella colite.
Evidenze cliniche
L'associazione tra la dieta mediterranea e il cancro al seno è evidente nelle donne in postmenopausa, mentre i risultati per le donne in premenopausa rimangono inconsistenti. In uno studio caso-controllo, Castelló e colleghi hanno confermato l'effetto dannoso di una dieta occidentale sul rischio di cancro al seno, mentre la MedDiet ha dimostrato un ruolo protettivo contro il rischio di mortalità per cancro al seno, in particolare tra le donne spagnole con cancro al seno triplo negativo.
Lo studio multicentrico caso-controllo MCC-Spain ha analizzato tre regimi dietetici: dieta occidentale (alto consumo di prodotti grassi e zuccherini e carne rossa e processata), dieta prudente (alto consumo di latticini a basso contenuto di grassi, verdure, frutta, cereali integrali e succhi) e la dieta mediterranea. I risultati hanno confermato le associazioni della dieta occidentale con il rischio di cancro al seno sia nelle donne in premenopausa che in postmenopausa. Mentre la dieta prudente non ha mostrato effetti sul cancro al seno, la MedDiet è apparsa protettiva tra le donne in postmenopausa.
In uno studio di coorte prospettico, Buckland e colleghi hanno valutato l'associazione tra l'aderenza alla dieta mediterranea e il rischio di cancro al seno tra 335.062 donne reclutate da dieci paesi europei tra il 1992 e il 2000 e seguite per una media di 11 anni. Una maggiore aderenza alla MedDiet è stata associata a un rischio inferiore di cancro al seno nelle donne in postmenopausa, in particolare nei tumori ER−/PR−, mentre questa correlazione non è stata osservata nelle donne in premenopausa.
È importante sottolineare che, sebbene alcuni studi suggeriscano che l'aderenza alla dieta mediterranea sia associata a un rischio ridotto di incidenza e recidiva di cancro al seno, altre ricerche non hanno costantemente supportato questi risultati. Alcune coorti condotte negli Stati Uniti, per esempio, non hanno trovato correlazioni significative tra il consumo di olio d'oliva e il rischio di cancro al seno, in contrasto con i risultati ottenuti in popolazioni mediterranee tradizionali.
Il digiuno intermittente e le diete mima-digiuno
Il digiuno intermittente e le diete mima-digiuno (MF, modified fasting) stanno emergendo come strategie promettenti nel trattamento del cancro al seno. La MF consiste tipicamente in una dieta vegana, a bassissimo contenuto calorico (ad esempio, 300-1000 kcal/giorno), povera di proteine e zuccheri, della durata di pochi giorni (ad esempio, 3-5 giorni), che viene ripetuta ogni poche settimane (nell'uomo) o settimanalmente (nei topi), ed è progettata per generare gli effetti fisiologici del digiuno a sola acqua senza imporre effettivamente l'astinenza completa dal cibo.
Studi preclinici iniziali hanno indicato la capacità del digiuno o della MF di rendere i chemioterapici come la doxorubicina o la ciclofosfamide più attivi nei modelli murini di cancro al seno. Questo effetto è stato attribuito alla capacità del digiuno di abbassare il fattore di crescita IGF-1 (insulin-like growth factor 1), così come alla riduzione dei livelli tumorali di HO-1, che si osserva durante la fame. La riduzione di HO-1 è responsabile di attenuare l'ostruzione dell'immunità antitumorale dipendente dalle cellule Treg.
Digiuno e terapia endocrina
Studi condotti dal gruppo di ricerca hanno evidenziato il potenziale dei regimi di digiuno o MF di sinergizzare con la terapia endocrina (ET) per il cancro al seno con recettori ormonali positivi (HR+). È stato dimostrato che il digiuno periodico e la MF hanno potenziato l'attività del tamoxifene e del fulvestrant nei modelli murini HR+ abbassando i fattori circolanti, come IGF-1, insulina e leptina.
In modo simile, nei pazienti con cancro al seno HR+/HER2− che ricevevano terapia endocrina, i cicli di MF hanno ridotto il glucosio ematico, l'IGF-1 sierico, la leptina e il C-peptide (un proxy della produzione di insulina) e hanno aumentato i corpi chetonici circolanti (KB), con i livelli di leptina e IGF-1 che rimanevano bassi per periodi prolungati.
È stato scoperto che la combinazione di terapia endocrina e digiuno upregola il soppressore tumorale PTEN e inibisce l'attività di AKT e mTORC1 nelle cellule del cancro al seno HR+. Il fattore di trascrizione EGR1 ha mediato l'upregolazione di PTEN, inibendo di conseguenza AKT. La MF ha notevolmente ritardato la resistenza acquisita al tamoxifene e al fulvestrant nei topi portatori di xenotrapianti MCF7. Inoltre, i cicli periodici di MF erano efficaci quanto l'inibitore CDK4/6, palbociclib, nel ritardare la resistenza al fulvestrant. La combinazione di fulvestrant, MF e palbociclib ha ottenuto una regressione potente e duratura degli xenotrapianti di cellule del cancro al seno MCF7, e i cicli di MF potrebbero anche invertire la resistenza acquisita al regime fulvestrant più palbociclib.
I dati in vivo nel topo hanno anche suggerito una notevole capacità del digiuno/MF di evitare l'iperplasia endometrialeindotta dal tamoxifene, un effetto collaterale relativamente comune di questo farmaco che può portare a sanguinamento e, in rari casi, a cancro dell'utero.
Studi clinici recenti e in corso
La sicurezza, fattibilità e potenziali benefici della MF nei pazienti con cancro al seno sono stati affrontati in diversi trial clinici. Nello studio DIGEST, un trial multicentrico randomizzato, 131 pazienti con cancro al seno HER2-negativo di stadio II/III, senza diabete e con un indice di massa corporea (BMI) superiore a 18 kg/m², sono stati randomizzati a ricevere un regime di MF o la loro dieta regolare per 3 giorni prima e durante la chemioterapia neoadiuvante. Questo studio non è riuscito a rilevare un effetto della MF sull'incidenza di gravi eventi avversi o sul tasso di risposte patologiche complete. Tuttavia, ha riportato un effetto benefico della MF su endpoint secondari, come le risposte tumorali radiologiche e patologiche graduate secondo Miller e Payne e diversi outcome riportati dai pazienti. Inoltre, ha anche scoperto che la MF riduce significativamente il danno al DNA indotto dalla chemioterapia nei linfociti dei pazienti.
Due altri piccoli trial clinici randomizzati, che includevano pazienti con tumori ginecologici (incluso il cancro al seno), hanno anche riportato effetti benefici di un regime di MF sulla qualità della vita dei pazienti.
Un trial clinico condotto dal gruppo di ricerca presso l'IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova e uno studio simile eseguito presso la Fondazione Istituto Nazionale dei Tumori di Milano hanno dimostrato la tollerabilità e gli effetti metabolici benefici della MF nelle donne sottoposte a terapia endocrina per il cancro al seno. Questi studi hanno osservato che la MF è stata ben tollerata e ha ricreato i cambiamenti metabolici osservati nei modelli animali. Specificamente, la MF ha portato a riduzioni significative dei livelli di insulina, IGF-1 e leptina, con bassi livelli di IGF-1 e leptina che persistevano per periodi prolungati, simili ai risultati nei topi.
Nello studio condotto presso l'IRCCS Ospedale Policlinico San Martino, l'incorporazione di un allenamento muscolare giornaliero "leggero" per migliorare l'anabolismo muscolare, insieme a raccomandazioni dietetiche (secondo le linee guida internazionali per la nutrizione nei pazienti oncologici) per prevenire la malnutrizione tra i cicli di MF, ha probabilmente contribuito a cambiamenti benefici nella composizione corporea osservati nei pazienti. Questi cambiamenti includevano un aumento dell'angolo di fase e della massa magra, una riduzione della massa grassa e un peso corporeo stabile.
Il trial clinico NCT03454282, noto anche come DigesT Trial (Impatto dell'Intervento Dietetico sull'Immunità Tumorale), ha mostrato diversi effetti immunomodulatori indotti dalla MF, incluse riduzioni nelle cellule soppressorie mieloidi derivate da granulociti polimorfonucleati e aumenti nelle cellule T CD8+, cellule dendritiche attivate, cellule natural killer (NK), IFNγ e macrofagi simili a M1.
Nel complesso, i risultati disponibili sono particolarmente degni di nota dati i dubbi sull'uso del digiuno/MF in oncologia. Essi evidenziano il potenziale della MF di migliorare i parametri metabolici e immunologici nei pazienti con cancro al seno. Tuttavia, è fondamentale che i pazienti consultino i loro operatori sanitari prima di apportare qualsiasi cambiamento al loro regime dietetico. Sono ora necessari grandi trial clinici randomizzati per determinare l'effetto della MF come aiuto alle terapie standard nei pazienti con cancro al seno.
La restrizione calorica
La restrizione calorica (CR) comporta la riduzione dell'apporto calorico senza causare malnutrizione ed è stata ampiamente studiata per i suoi potenziali benefici per la salute, inclusa l'estensione della durata della vita e la prevenzione delle malattie. Tipicamente, la CR riduce l'apporto calorico del 20-40% rispetto alla dieta standard, fornendo tutti i nutrienti essenziali limitando le calorie.
Il concetto di CR risale al 1942, quando Tannenbaum dimostrò per la prima volta che la CR poteva ridurre significativamente lo sviluppo di tumori mammari nei roditori, segnando l'inizio di una ricerca estensiva sui suoi effetti protettivi contro il cancro. Sia gli studi su animali che sull'uomo mostrano che la CR porta a cambiamenti metabolici, immunologici e ormonali significativi e sostenuti associati a un rischio ridotto di cancro al seno.
Questi cambiamenti includono livelli di insulina più bassi, miglioramento della sensibilità all'insulina, aumento di IGFBP-1 e globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), diminuzione del testosterone e degli estrogeni biodisponibili, ridotta infiammazione e stress ossidativo, e miglioramento dell'immunità anticancro. A livello molecolare, la CR a lungo termine attiva vie associate alla riparazione del DNA, all'autophagia e alle risposte antiossidanti inibendo diverse vie oncogeniche coinvolte nella proliferazione cellulare e nella senescenza.
Evidenze cliniche e sfide della restrizione calorica
Sebbene ci sia una letteratura abbondante che dettaglia i meccanismi e gli effetti della CR nel cancro al seno, la sua utilità clinica è significativamente limitata dalle sfide nel mantenere l'aderenza a lungo termine, così come dalle preoccupazioni riguardo ai potenziali rischi di malnutrizione e perdita di peso.
Tuttavia, uno studio prospettico caso-controllo condotto in due unità senologiche in Italia ha coinvolto 39 pazienti sottoposte a chemioterapia neoadiuvante che hanno partecipato a un regime di CR. Questo regime comportava una riduzione del 30% dell'apporto calorico, che aumentava al 50% nei giorni di chemioterapia. In questo studio su piccola scala, la combinazione di CR con la chemioterapia neoadiuvante ha significativamente migliorato gli esiti terapeutici, come evidenziato da riduzioni sostanziali delle dimensioni del tumore e stato linfonodale favorevole rispetto alla sola chemioterapia neoadiuvante.
In un altro studio multicentrico caso-controllo appaiato condotto in Spagna, è stata analizzata l'associazione tra il rischio di cancro al seno e l'apporto calorico relativo delle donne (apporto effettivo/previsto), considerando l'attività fisica e il tasso metabolico basale dei partecipanti. I risultati suggeriscono che l'apporto calorico ristretto fornisce un effetto protettivo contro il cancro al seno, in particolare tra le donne in premenopausa, mentre il consumo calorico eccessivo aumenta il rischio, specialmente come osservato tra le donne in postmenopausa e quelle con bassa aderenza alla dieta mediterranea.
Il trial Look AHEAD, uno studio randomizzato su 4859 pazienti in sovrappeso e diabetici senza diagnosi di cancro al basale, ha coinvolto un intervento intensivo sullo stile di vita con un obiettivo calorico di 1200-1800 kcal giornaliere. Dopo un anno, il gruppo di intervento ha avuto una perdita di peso media di 8,7 kg rispetto a 0,75 kg nel gruppo di controllo. In un follow-up mediano di 11 anni, il gruppo di intervento sullo stile di vita intensivo ha avuto un'incidenza del 16% inferiore di tumori correlati all'obesità, come quelli dell'esofago, colon, retto, rene, pancreas, stomaco, fegato, cistifellea, tiroide, utero, ovaio, seno postmenopausale e mieloma multiplo. Questa riduzione è stata attribuita alla perdita di peso.
Le diete chetogeniche
La dieta chetogenica (KD), una dieta ad alto contenuto di grassi e con restrizione di carboidrati senza limitare le calorie, è stata descritta per la prima volta nel 1921 dal Dr. Wilder, che ha studiato questo approccio dietetico come mezzo per trattare l'epilessia. Ultimamente, le diete chetogeniche hanno guadagnato attenzione in oncologia grazie alla loro potenziale modulazione del metabolismo delle cellule tumorali, alla promozione di parametri metabolici favorevoli associati agli esiti del trattamento del cancro, alla sinergia con le terapie anticancro e come strategia promettente per ridurre gli eventi avversi correlati al trattamento.
Tuttavia, ci sono ancora diverse preoccupazioni riguardo ai potenziali effetti avversi di queste diete nei pazienti oncologici, inclusi affaticamento, diminuzione dell'appetito, nausea, costipazione, carenze di micronutrienti, iperlipidemia e perdita di peso non intenzionale.
Esistono quattro diverse diete chetogeniche: la KD classica, la dieta a trigliceridi a catena media (MCT), la dieta Atkins modificata e il trattamento a basso indice glicemico, che differiscono nel rapporto di grassi rispetto ai grammi combinati di carboidrati e proteine e nel tipo di grasso utilizzato. Un rapporto 4:1 è più rigoroso di un rapporto 3:1 ed è, in generale, più efficace ma più difficile da seguire.
Meccanismi d'azione delle diete chetogeniche
Le diete chetogeniche mimano lo stato metabolico indotto dalla fame, costringendo il corpo a utilizzare i corpi chetonici(KB) derivati dalla β-ossidazione degli acidi grassi come principale fonte di energia. Questo è particolarmente rilevante nel caso del cancro al seno, dato che diversi tipi di cancro al seno sono caratterizzati dall'effetto Warburg.
Diversi meccanismi d'azione delle KD sono stati proposti per contribuire a rallentare la progressione tumorale. Le KD aumentano i corpi chetonici nel sangue e riducono il glucosio circolante così come IGF-1 e insulina, fattori di crescita che promuovono la proliferazione cellulare e la fuga dall'apoptosi. Inoltre, le KD inducono il sistema antiossidante cellulare attivando il fattore nucleare eritroide derivato 2-correlato al fattore 2 (Nrf2), un principale induttore dei geni di detossificazione.
Le KD sono in grado di attenuare l'attività glicolitica, riducendo così l'acidità del microambiente tumorale e riducendo la disponibilità di lattato come substrato per la sintesi di biomassa, portando a metastasi ridotte. Le KD potrebbero anche modulare la funzione immunitaria poiché è stato scoperto che migliorano le risposte immunitarie innate e adattive contro le cellule tumorali, inclusa la citolisi mediata dalle cellule T CD8+ reattive al tumore, e influenzare l'attività del bersaglio mammifero della rapamicina (mTOR), che regola la funzione immunitaria.
Inoltre, le KD possono ripristinare l'equilibrio Th17/Treg nei pazienti con epilessia intrattabile dell'infanzia. Una recente meta-analisi suggerisce che le KD abbassano l'infiammazione downregolando i livelli di TNF-α, specialmente nelle persone di età ≤ 50 anni, e di IL-6, specialmente nei soggetti con BMI maggiore di 30 kg/m². Le KD sono in grado di potenziare gli effetti antitumorali della chemioterapia e radioterapia, riducendo i dosaggi necessari, migliorando così la qualità della vita dei pazienti oncologici.
Infine, gli studi mostrano che le KD aiutano a evitare alti livelli di glucosio nel sangue e insulina in risposta al trattamento con inibitori di PI3K, AKT o mTOR (il cosiddetto insulin-feedback) e cooperano con questi agenti nel raggiungere un controllo ottimale della crescita tumorale.
Evidenze cliniche
Diversi studi clinici volti a esplorare la tollerabilità e i potenziali effetti benefici delle KD nei pazienti con cancro al seno sono già stati completati o sono attualmente in corso.
In un trial randomizzato controllato, pazienti con cancro al seno localmente avanzato o metastatico sottoposti a chemioterapia pianificata sono stati assegnati casualmente a un gruppo che riceveva una KD o a un gruppo di controllo con dieta standard per 3 mesi. Lo studio ha mostrato che la chemioterapia combinata con KD potrebbe migliorare i parametri biochimici (riduzione del glucosio a digiuno), la composizione corporea (riduzione di BMI, peso corporeo e percentuale di grasso) e la sopravvivenza complessiva senza effetti collaterali sostanziali sul profilo lipidico e sui marcatori di danno renale o epatico.
In uno studio simile, pazienti con cancro al seno localmente avanzato o metastatico sono stati assegnati casualmente a una KD o a un gruppo di controllo per 12 settimane. La compliance tra i soggetti KD variava dal 66,7% al 79,2%. Il gruppo KD ha mostrato punteggi di qualità della vita globale e attività fisica più elevati rispetto al gruppo di controllo a 6 settimane ma non a 12 settimane, sebbene sia stata osservata un'associazione inversa significativa tra l'apporto totale di carboidrati e il β-idrossibutirrato sierico a 12 settimane. La KD non ha influenzato gli ormoni tiroidei, gli elettroliti, l'albumina, la lattato deidrogenasi o l'ammoniaca. La riduzione del lattato e della fosfatasi alcalina nel gruppo KD suggerisce che una KD può beneficiare i pazienti con cancro al seno.
Nello studio prospettico, non randomizzato e controllato di fase I KETOCOMP, i pazienti con cancro al seno non metastatico sono stati assegnati a una KD o a una dieta standard durante la radioterapia. Il gruppo KD ha mostrato livelli significativamente più elevati di β-idrossibutirrato a digiuno rispetto al gruppo con dieta standard e una diminuzione significativa dei livelli di T3 libero. Notevolmente, l'insulina e IGF-1 sono diminuiti in entrambi i gruppi, ma leggermente di più nel gruppo KD. Dopo una perdita iniziale di acqua, la KD tendeva a diminuire il peso corporeo e la massa grassa preservando la massa magra e la massa muscolare scheletrica. È importante notare che nessun evento avverso correlato alla dieta di grado > 1 è stato riportato dai pazienti. La qualità della vita globale è rimasta stabile nel gruppo con dieta standard ma è aumentata nel gruppo KD.
Un trial randomizzato che ha arruolato 80 pazienti con cancro al seno localmente avanzato o metastatico ha riportato che una KD eucalorica basata su MCT di 12 settimane ha esercitato effetti benefici abbassando l'insulina e il TNF-α e upregolando l'IL-10. La KD ha anche migliorato la risposta clinica, come mostrato da una riduzione delle dimensioni del tumore e un downstage nei pazienti con malattia localmente avanzata; tuttavia, non sono state osservate differenze significative nel tasso di risposta nei pazienti con cancro al seno metastatico.
Il trial non randomizzato KOLIBRI ha mostrato che una dieta standard sana, una dieta a basso contenuto di carboidrati e una KD per pazienti con cancro al seno durante la fase di riabilitazione erano fattibili nella vita quotidiana e hanno portato a una migliore qualità della vita, composizione corporea e prestazioni fisiche. I partecipanti alla KD hanno mostrato prestazioni fisiche molto buone e un rapporto muscolo/grasso eccellente. Nonostante i livelli di colesterolo aumentati, i pazienti in KD avevano il miglior rapporto trigliceridi/HDL e indice di valutazione del modello omeostatico della resistenza all'insulina.
Un recente trial clinico non randomizzato ha valutato la fattibilità e gli effetti metabolici sostenuti di una dieta chetogenica ben formulata (WFKD) personalizzata consumata per 6 mesi in donne diagnosticate con cancro al seno metastatico in stadio IV sottoposte a chemioterapia. L'aderenza alla WFKD è stata elevata e la dieta è stata ben tollerata, senza eventi avversi correlati alla dieta. Il peso corporeo è diminuito del 10% dopo 3 mesi, principalmente dalla massa grassa. Inoltre, il glucosio plasmatico e l'insulina a digiuno, così come la resistenza all'insulina, sono diminuiti significativamente dopo 3 mesi, un effetto che è persistito a 6 mesi.
Le diete vegane e plant-based
Una dieta vegana esclude rigorosamente tutti i prodotti animali, inclusi carne, latticini, uova e miele, enfatizzando invece il consumo di alimenti a base vegetale come frutta, verdura, legumi, frutta secca, semi e cereali integrali. Questa scelta dietetica è motivata da considerazioni etiche, sostenibilità ambientale e potenziali benefici per la salute.
In contrasto, una dieta plant-based si concentra principalmente su alimenti derivati dalle piante limitando o evitando prodotti animali e alimenti trasformati. Studi recenti suggeriscono che sia le diete vegane che quelle plant-based possono offrire benefici significativi nella prevenzione e nella gestione del cancro al seno.
Un meccanismo chiave è la riduzione dell'esposizione a cancerogeni, poiché le diete vegane eliminano le carni lavorate e altri prodotti animali che possono contenere composti nocivi come ammine eterocicliche e idrocarburi policiclici aromatici, che si formano durante la cottura ad alte temperature. Gli alimenti a base vegetale sono ricchi di antiossidanti e fitocomposti come flavonoidi e carotenoidi, che proteggono le cellule dal danno al DNA e riducono l'infiammazione, potenzialmente abbassando il rischio di cancro.
Una dieta vegana o plant-based ricca di fibre promuove anche un microbioma intestinale sano, che gioca un ruolo nella modulazione del sistema immunitario e nella riduzione dell'infiammazione, entrambi fattori critici nella prevenzione e gestione del cancro. Mantenere un peso sano è cruciale nel ridurre il rischio di recidiva del cancro al seno, e le diete vegane o plant-based, tipicamente più basse in calorie e più alte in fibre, possono aiutare nella gestione del peso.
Evidenze cliniche
Studi epidemiologici precedenti sulla dieta vegana o plant-based e sui pazienti con cancro al seno sono stati inconsistenti, con alcuni studi che hanno trovato un rischio ridotto e altri che non mostrano associazioni significative.
Studi epidemiologici hanno mostrato che le popolazioni che aderiscono a diete plant-based hanno tassi più bassi di cancro al seno rispetto a quelle che consumano una tipica dieta occidentale. Per esempio, il trial clinico Plant-based Diets and Risk of Cancer in the Adventist Health Study-2 (AHS-2) ha analizzato dati da circa 96.000 partecipanti, un gruppo ampio e diversificato che ha fornito un dataset robusto per esaminare l'impatto della dieta sul rischio di cancro al seno. Lo studio ha classificato i soggetti in cinque pattern dietetici: vegano, latto-ovo-vegetariano, pesco-vegetariano, semi-vegetariano e non vegetariano, utilizzando un questionario di frequenza alimentare validato.
Tra i 50.404 partecipanti di sesso femminile, inclusi 26.193 vegetariani, sono stati identificati 892 casi incidenti di cancro al seno, con 478 casi tra i vegetariani. I risultati hanno mostrato che i vegetariani nel complesso non avevano un rischio significativamente inferiore di cancro al seno rispetto ai non vegetariani. Tuttavia, i vegani hanno esibito stime di rischio costantemente inferiori, sebbene non statisticamente significative, rispetto ai non vegetariani.
In due grandi studi di coorte prospettici negli Stati Uniti condotti da Romanos-Nanclares e colleghi, è stato esaminato l'impatto di diversi tipi di diete plant-based sul rischio di cancro al seno. Lo studio ha scoperto che una dieta plant-based sana, ricca di antiossidanti, vitamine e fibre alimentari, può abbassare il rischio di cancro al seno ER-negativo. Questi tipi di cancro sono meno influenzati da fattori ormonali e possono essere più influenzati dalla dieta. I potenziali meccanismi includono effetti antiossidanti e antinfiammatori, miglioramento della resistenza all'insulina e controllo glicemico.
Al contrario, alimenti plant-based meno sani, come cereali raffinati, pasticcini, bevande zuccherate e alimenti trasformati, sono stati collegati a un rischio maggiore di cancro al seno in altri studi.
Un trial randomizzato controllato ha dimostrato che una dieta interamente plant-based potrebbe portare a esiti benefici nelle donne con cancro al seno metastatico, in particolare in termini di gestione del peso (perdita di peso significativa), salute cardiometabolica (evidenziata da riduzioni del colesterolo totale e LDL, pressione sanguigna più bassa e controllo glicemico migliorato) e equilibrio ormonale (livelli ridotti di IGF-1 e alterazioni dei livelli di estrogeni).
L'attività fisica: un pilastro fondamentale
L'attività fisica gioca un ruolo cruciale sia nella gestione che nella prevenzione del cancro al seno, fornendo una moltitudine di benefici che migliorano gli esiti dei pazienti e riducono il rischio di malattia. L'esercizio regolare può migliorare l'efficacia delle terapie anticancro potenziando la forma fisica complessiva e la resilienza, aiutando i pazienti a tollerare meglio trattamenti come la chemioterapia e la radiazione.
L'attività fisica è anche nota per alleviare gli effetti collaterali associati a queste terapie, inclusi affaticamento, nausea e dolore, migliorando così la qualità della vita dei pazienti. Inoltre, mantenere uno stile di vita attivo aiuta a combattere l'obesità, un fattore di rischio significativo per il cancro al seno. Regolando il peso corporeo, l'esercizio riduce la probabilità di sviluppare il cancro al seno e supporta una prognosi migliore per coloro già diagnosticati.
Meccanismi dell'attività fisica
I dati convincenti prodotti fino ad oggi suggeriscono che l'attività fisica strutturata/allenamento fisico diminuisce il rischio di sviluppare alcuni tipi di cancro, aiuta i sopravvissuti al cancro a far fronte e recuperare dalle terapie anticancro, migliora la salute a lungo termine dei sopravvissuti al cancro e potrebbe persino ridurre il rischio di recidiva e prolungare la sopravvivenza in alcuni gruppi di sopravvissuti al cancro.
Nei pazienti con cancro al seno, l'attività fisica, sia prima che dopo la diagnosi di cancro, è stata associata a un rischio inferiore di recidiva della malattia e ridotta mortalità complessiva e specifica per cancro rispetto alle loro controparti sedentarie.
Diversi meccanismi sono stati proposti per sottendere gli effetti protettivi dell'attività fisica contro il cancro, inclusi ridotto grasso corporeo, motilità intestinale migliorata, diminuita esposizione nel corso della vita agli estrogeni e ad altri ormoni, miglioramento delle difese antiossidanti e promozione delle difese immunitarie anti-tumorali.
Nei sopravvissuti al cancro, l'attività fisica mitiga il linfedema e aiuta il recupero dopo la chemioterapia. Inoltre, tipi specifici di esercizio potrebbero essere raccomandati ai pazienti oncologici che sperimentano neuropatia periferica, un effetto collaterale comune indotto dagli agenti chemioterapici. Inoltre, l'allenamento fisico mitiga l'anemia, una condizione ematologica associata a prognosi sfavorevole nei pazienti oncologici, e migliora la sensibilità all'immunoterapia migliorando la composizione corporea.
L'attività fisica esercita effetti benefici sia negli stadi precoci che avanzati del cancro, così come durante il periodo preoperatorio. Tuttavia, è importante notare che le proprietà meccanicistiche dell'esercizio sulla biologia e progressione tumorale sono probabilmente diverse nella condizione pre- vs. post-diagnosi.
Modulazione degli ormoni circolanti
Gli ormoni sessuali steroidei sono fortemente implicati nello sviluppo del cancro al seno. Livelli elevati di estrogeni, progesterone e androgeni, insieme a SHBG più bassa, sono implicati nello sviluppo del cancro al seno. La mancanza di esercizio strutturato aumenta l'attività dell'aromatasi, principalmente nelle donne in postmenopausa, aumentando l'estradiolo circolante, un fattore di rischio chiave per il cancro al seno.
I risultati recenti indicano che le donne che si impegnano in esercizio strutturato (corrispondente a 3 ore a settimana di camminata veloce) dopo la diagnosi di cancro al seno hanno un rischio significativamente inferiore di morte o recidiva del cancro al seno rispetto alle donne che erano fisicamente inattive.
I sopravvissuti al cancro al seno in sovrappeso o obesi e sedentari beneficiano dell'esercizio aerobico e di resistenza combinato, che diminuisce l'estradiolo e aumenta i livelli di SHBG, portando a cambiamenti nella composizione corporea, come riduzione della massa grassa e aumento della massa magra.
Le riduzioni indotte dall'esercizio nei livelli di ormoni sessuali sono principalmente osservate nelle donne in sovrappeso che perdono peso durante l'intervento. Tuttavia, un grande trial randomizzato su donne in premenopausa non è riuscito a mostrare cambiamenti nei livelli di ormoni sessuali, probabilmente a causa della mancanza di perdita di peso, sebbene studi trasversali suggeriscano una correlazione inversa tra attività fisica e livelli di estradiolo e testosterone.
Meta-analisi recenti confermano diminuzioni indotte dall'esercizio nei livelli di ormoni sessuali, indipendentemente dallo stato menopausale, supportando il ruolo dell'attività fisica nella prevenzione del cancro al seno.
Insulina e fattore di crescita insulino-simile 1
La resistenza all'insulina è stata associata a un rischio aumentato di cancro al seno, tassi più elevati di recidiva del cancro e peggiori esiti di sopravvivenza. L'insulina può promuovere direttamente lo sviluppo del tumore stimolando la proliferazione cellulare e attivando il sistema IGF-1, che controlla la differenziazione cellulare, la proliferazione e l'apoptosi. Inoltre, l'insulina può modulare la sintesi, la disponibilità e gli effetti degli ormoni sessuali.
L'attività fisica regolare migliora la sensibilità all'insulina e la funzione mitocondriale, aumenta la biogenesi mitocondriale e riduce i livelli circolanti di glucosio, insulina e IGF-1 potenziando l'assorbimento muscolare di glucosio. Ciò è probabilmente dovuto all'aumentata espressione e funzione del recettore del glucosio GLUT4 e di vari geni metabolici nel muscolo scheletrico fisicamente attivo.
L'attività fisica può anche aumentare la proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 3 (IGFBP-3), che si lega a IGF-1, riducendone la biodisponibilità. In un modello murino di cancro al seno, l'esercizio ha ridotto i livelli circolanti di insulina e IGF-1 e ha elevato il corticosterone plasmatico, suggerendo che l'esercizio possa esercitare effetti anticancro controllando l'omeostasi del glucosio.
Tuttavia, i dati clinici sugli effetti dell'attività fisica sulla via dell'insulina sono inconsistenti. Nei sopravvissuti al cancro al seno in sovrappeso o obesi, un programma di 16 settimane di esercizio aerobico e di resistenza combinato, eseguito tre volte a settimana, ha portato a diminuzioni dei livelli circolanti di insulina e IGF-1, aumenti dei livelli di IGFBP-3, miglioramento dei marcatori della sindrome metabolica e una riduzione di 4 kg del peso corporeo.
Una meta-analisi di Kang e collaboratori ha indicato che la riduzione dei livelli di insulina a digiuno ottenuta attraverso interventi di esercizio nei pazienti con cancro al seno dipendeva dalla perdita di peso. Al contrario, altri studi non hanno riportato cambiamenti nei livelli di insulina a digiuno con l'allenamento fisico, anche quando si è verificata perdita di peso.
Infiammazione e immunità
È ampiamente riconosciuto che l'esercizio modula le risposte infiammatorie, con livelli più bassi di attività fisica associati a un profilo infiammatorio cronico avverso. Al contrario, l'attività fisica regolare induce l'espressione di citochine anti-infiammatorie e sopprime l'espressione di citochine pro-infiammatorie.
L'infiammazione stimola la proliferazione cellulare e induce stress ossidativo e cambiamenti dannosi nel microambiente tumorale, portando all'inizio del tumore, promozione, conversione maligna, invasione, progressione e metastasi. Quindi, l'infiammazione cronica è ampiamente riconosciuta come un meccanismo sottostante per la carcinogenesi.
Gli effetti dell'attività fisica sui livelli sistemici di citochine pro-infiammatorie sono inconsistenti, probabilmente a causa di differenze nell'aderenza, caratteristiche della popolazione (individui attivi vs. inattivi), tipo di esercizio (ad esempio, aerobico vs. resistenza o una combinazione) e durata dell'intervento, tra altri fattori.
Alcuni studi hanno riportato che l'attività fisica diminuisce i livelli sistemici di CRP, ma il grado di riduzione dipende dall'intensità e durata dell'esercizio, così come dalla presenza di obesità o infiammazione di basso grado.
Una recente revisione sistematica mostra che i pazienti oncologici impegnati in vari regimi di esercizio hanno esibito miglioramenti nell'immunità, incluse riduzioni di TNF-α, CRP, IL-8 e IL-6, insieme a un aumento delle cellule NK. In linea con questi risultati, l'attività fisica quotidiana regolare è stata recentemente associata a livelli più bassi di CRP.
Nei sopravvissuti al cancro al seno in sovrappeso o obesi e sedentari, la partecipazione a esercizio aerobico e di resistenza combinato tre volte a settimana per 16 settimane ha portato a diminuzioni dei livelli circolanti di hs-CRP, IL-6, IL-8 e TNF-α. Questi cambiamenti sono stati osservati alla fine dell'intervento e sono persistiti tre mesi dopo il completamento del programma di esercizio, accompagnati da una perdita di peso di 4 kg.
L'esercizio di resistenza può anche beneficiare i pazienti con cancro al seno riducendo l'obesità sarcopenica. È stata riportata un'alta prevalenza di obesità sarcopenica nei sopravvissuti al cancro al seno. Nelle donne in postmenopausa, l'obesità sarcopenica è associata a mediatori pro-infiammatori elevati come CRP, TNF-α e IL-6. Al contrario, l'obesità sarcopenica è un predittore indipendente della sopravvivenza al cancro.
L'obesità associata a iperleptinemia è stata suggerita come un importante mediatore nella fisiopatologia del cancro al seno. Quindi, la leptina, come l'insulina, agisce come un fattore di crescita per le cellule del cancro al seno e attenua l'apoptosi delle cellule del cancro al seno.
Al contrario, l'adiponectina esercita effetti anti-tumorali sopprimendo la proliferazione cellulare, inibendo la crescita tumorale, aumentando l'apoptosi e inibendo l'angiogenesi attraverso molteplici vie. Bassi livelli di adiponectina, caratteristici dell'obesità, sono collegati a un'aumentata attività proliferativa, risultando in un rischio maggiore di sviluppare cancro al seno.
Oltre all'infiammazione, la funzione immunitaria è anche modulata dall'attività fisica. Livelli più elevati di attività fisica sono stati associati, in modo dose-dipendente, a conteggi più bassi di globuli bianchi, basofili, monociti, neutrofili, eosinofili e linfociti, così come a livelli ridotti di fibrinogeno e una prevalenza inferiore di CRP clinicamente elevata.
L'allenamento fisico porta anche a una down-regolazione dell'espressione dei recettori Toll-like (TLR) sui monociti e macrofagi, risultando nella mitigazione delle risposte a valle, inclusa la produzione di citochine pro-infiammatorie e l'espressione del complesso maggiore di istocompatibilità e molecole co-stimolatorie.
Studi preclinici hanno mostrato l'inibizione dell'infiltrazione di monociti e macrofagi nel tessuto adiposo e il cambio fenotipico dei macrofagi all'interno del tessuto adiposo. Inoltre, studi umani hanno trovato un declino nei numeri circolanti di monociti pro-infiammatori (CD14+CD16+) e un aumento nei numeri circolanti di cellule T regolatorie (cellule Treg).
È stato postulato che i macrofagi del tessuto adiposo (ATM) possano collegare l'obesità a esiti peggiori del cancro. L'obesità promuove un cambiamento fenotipico nella polarizzazione degli ATM, da una predominanza di ATM M2, "attivati alternativamente", che agiscono principalmente in modo anti-infiammatorio, a un aumento nella prevalenza di ATM M1, "attivati classicamente", che sono considerati pro-infiammatori.
Gli ATM M1 rilasciano TNF-α e IL-6, che non solo contribuiscono alla resistenza all'insulina ma sono anche associati alla recidiva del cancro. Gli ATM M1 producono anche fattori paracrini e angiogenici che possono supportare la sopravvivenza delle cellule danneggiate e stimolare attivamente la crescita tumorale. L'esercizio sopprime l'infiltrazione dei macrofagi nel tessuto adiposo, accelera il cambio fenotipico dai macrofagi pro-infiammatori di tipo M1 a quelli anti-infiammatori di tipo M2.
L'esercizio può migliorare l'immunità anticancro e mitigare gli effetti pro-tumorali della senescenza immunologica. Tra le cellule immunitarie, le cellule NK sono le più sensibili all'esercizio e possono essere prontamente mobilitate durante l'attività fisica. L'esercizio media la mobilizzazione e il traffico delle cellule NK attraverso vie dipendenti da IL-6 e adrenalina, limitando così la crescita tumorale.
Studi preclinici suggeriscono che la funzione delle cellule NK facilita gli effetti protettivi dell'esercizio nella prevenzione del cancro al seno. Quindi, l'allenamento fisico ha mostrato di aumentare il traffico e l'infiltrazione delle cellule NK nei tumori in vivo. È stato suggerito che l'esercizio ad intensità più elevata induca acutamente una maggiore mobilizzazione e cambiamenti più grandi nella citotossicità delle cellule NK rispetto all'esercizio a intensità inferiore.
Allo stesso modo, le cellule T, le cellule primarie per l'immunità adattiva con azioni antitumorali dirette, sono anche regolate dall'esercizio. Uno studio condotto dal team di ricerca dell'Università di Turku in Finlandia ha rivelato che solo 10 minuti di esercizio di intensità moderata possono aumentare il conteggio totale dei leucociti nei pazienti con cancro al seno del 29%. Ciò include cellule T CD8+, cellule B CD19+, cellule NK CD56+ CD16+ e monociti CD14+ e CD16+.
La citotossicità delle cellule T CD8+ dipendente dall'esercizio media l'attenuazione della crescita tumorale. Coerentemente con questi risultati, in un modello murino di cancro al seno, l'allenamento fisico ha aumentato il numero e la funzione effettrice delle cellule T CD8+ nel tessuto tumorale attraverso la segnalazione CXCR3, potenziando l'attività anticancro del blocco del checkpoint immunitario (cioè, anti-PD-1 da solo o in combinazione con anti-CTLA-4).
Effetti epigenetici dell'esercizio
Diversi studi hanno suggerito che l'esercizio fisico e la dieta possono modulare sia lo stato di metilazione del DNA che l'espressione di miRNA, potenzialmente impattando il rischio di cancro al seno. Allo stesso modo, vari studi hanno dimostrato il ruolo protettivo dell'esercizio nel ridurre l'incidenza e la mortalità del cancro al seno inducendo modulazione genetica ed epigenetica.
Uno dei segni distintivi del cancro è uno stato di metilazione genomica complessiva alterato, in particolare caratterizzato da ipometilazione negli elementi ripetitivi. È stato suggerito che l'attività fisica possa aumentare i livelli di metilazione genomica globale del DNA, ripristinando parzialmente il genoma ipometilato osservato nel cancro. Inoltre, l'ipermetilazione, specialmente nella citosina all'interno dei dinucleotidi CpG nei promotori genici, è stata associata a mutazioni neoplastiche. L'attività fisica è stata collegata a livelli ridotti di estrogeni, che possono indurre l'ipermetilazione del promotore dei geni soppressori tumorali implicati nella tumorigenesi del cancro al seno.
Inoltre, l'esercizio fisico promuove l'espressione della proteina soppressore tumorale p53, che è spesso down-regolata in vari tumori, attraverso meccanismi epigenetici che coinvolgono i miRNA.
L'attività fisica influenza l'espressione dei miRNA, impattando vari processi come l'infiammazione, la risposta allo stress, la sensibilità al trattamento e gli effetti collaterali correlati al trattamento. Di conseguenza, un crescente corpo di evidenze suggerisce il coinvolgimento dei miRNA nell'adattamento all'esercizio e negli effetti protettivi dell'allenamento fisico attraverso varie patologie, incluso il cancro.
In particolare, i miRNA circolanti rispondono a diversi tipi e durate di esercizio, inclusi l'allenamento acuto, cronico, aerobico, vigoroso e di resistenza. È importante notare che i miRNA sono disregolati in tutti i tipi di tumori, svolgendo ruoli in vie di segnalazione cruciali per lo sviluppo del cancro (ad esempio, sostenere la progressione del ciclo cellulare, proliferazione, sopravvivenza, invasione, metabolismo, angiogenesi e metastasi) e nella resistenza a varie terapie, esibendo effetti sia pro- che anti-tumorali.
Possono essere categorizzati come oncogeni (oncomir), geni soppressori tumorali, pro-metastatici ("metastamiR") e miRNA soppressori delle metastasi. Pertanto, è stato suggerito che l'identificazione dei miRNA influenzati dall'attività fisica/allenamento fisico potrebbe essere benefica in oncologia, non solo per migliorare le prestazioni fisiche e il recupero durante e dopo i trattamenti anticancro ma anche per regolare vie di segnalazione aberranti implicate nella tumorigenesi.
Nel caso del cancro al seno, uno studio recente che analizza otto dataset di espressione di miRNA GEO DataSets e il dataset Cancer Genome Atlas Breast Cancer (TCGA BRCA) ha rivelato che 30 miRNA erano significativamente upregolati nei campioni di cancro al seno rispetto ai controlli, mentre 19 erano downregolati.
L'allenamento fisico regolare ha dimostrato di ridurre il livello circolatorio di miR-21, un noto promotore tumorale i cui livelli sierici sono elevati nel plasma e nel tessuto tumorale dei pazienti con cancro al seno. MiR-21 è stato suggerito come un fattore prognostico negativo per il cancro al seno, poiché la sua maggiore espressione nel carcinoma duttale invasivo rispetto al tessuto mammario normale è positivamente associata alle dimensioni del tumore, stadio, grado ed espressione di Ki-67, così come alla negatività di ER e positività di HER2 e tassi di sopravvivenza complessiva inferiori.
Un trial randomizzato condotto in donne sane e in pazienti con cancro al seno sottoposte a terapia ormonale (letrozolo o tamoxifene) ha studiato gli effetti dell'allenamento ad intervalli aerobici ad alta intensità (38 min, tre volte/settimana per 12 settimane) sull'espressione dei miRNA circolanti. I pazienti con cancro al seno mostravano livelli più elevati di cinque oncomiR (miR-21, miR-155, miR-221, miR-27a e miR-10b) e livelli più bassi di cinque miRNA soppressori tumorali (miR-206, miR-145, miR-143, miR-9 e let-7a) rispetto ai controlli sani.
La terapia ormonale ha ridotto l'espressione degli oncomiR e aumentato i miRNA soppressori tumorali. Inoltre, la combinazione di allenamento fisico e terapia ormonale ha elicitato una downregolazione più forte di questi oncomiR e un'elevazione più forte dei miRNA soppressori tumorali rispetto ai pazienti con cancro al seno in terapia ormonale da sola.
Conclusioni
Le evidenze scientifiche accumulate negli ultimi anni dimostrano in modo sempre più convincente che interventi sullo stile di vita, in particolare la dieta mediterranea e l'attività fisica strutturata, possono giocare un ruolo determinante nella prevenzione e nel trattamento del cancro al seno. I meccanismi d'azione sono molteplici e interconnessi: dalla modulazione degli ormoni sessuali e metabolici, alla riduzione dell'infiammazione cronica, dal potenziamento delle difese immunitarie antitumorali alle modificazioni epigenetiche, fino all'influenza positiva sul microbioma intestinale.
Approcci dietetici più restrittivi come il digiuno intermittente, la restrizione calorica, le diete chetogeniche e le diete plant-based mostrano risultati promettenti negli studi preclinici e in trial clinici preliminari, ma richiedono ancora ulteriori conferme da studi randomizzati su larga scala prima di poter essere raccomandati nella pratica clinica routinaria. È fondamentale che qualsiasi intervento dietetico sia personalizzato e supervisionato da professionisti qualificati per evitare rischi di malnutrizione, particolarmente in pazienti oncologici già vulnerabili.
L'attività fisica emerge come un intervento sicuro, efficace e accessibile, con benefici documentati in tutte le fasi della malattia: dalla prevenzione primaria, al supporto durante i trattamenti attivi, fino al miglioramento della prognosi e della qualità di vita nei sopravvissuti. Gli effetti positivi dell'esercizio si manifestano attraverso meccanismi che coinvolgono la modulazione ormonale, la riduzione dell'infiammazione, il potenziamento dell'immunità anticancro e modificazioni epigenetiche favorevoli.
La ricerca futura dovrà focalizzarsi su studi clinici randomizzati di ampie dimensioni che possano definitivamente confermare i benefici osservati negli studi preliminari e nei modelli preclinici, definendo protocolli ottimali per tipo, intensità e durata degli interventi, e identificando quali popolazioni di pazienti possano trarne il maggior beneficio.
Link all'articolo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39064705/