Disfunzione mitocondriale nella cachessia oncologica
La cachessia oncologica rappresenta una delle sfide più complesse e drammatiche nella gestione dei pazienti oncologici. Questa sindrome debilitante non solo costituisce una delle principali cause di morte nei malati di cancro, ma compromette gravemente la qualità di vita e riduce significativamente la tolleranza alle terapie antitumorali. Circa il 90% dei pazienti oncologici è a rischio di sviluppare questa condizione, con tassi di mortalità che possono raggiungere l'80%. Nonostante l'enorme impatto clinico ed economico, identificare strategie terapeutiche efficaci continua a rappresentare un bisogno medico insoddisfatto.
La patogenesi complessa della cachessia oncologica
La cachessia si manifesta principalmente attraverso la perdita di massa muscolare scheletrica e peso corporeo, spesso associata a riduzione del tessuto adiposo, alterazioni metaboliche profonde e uno stato di infiammazione cronica di basso grado. Il deperimento muscolare deriva principalmente da uno squilibrio nella regolazione della sintesi e degradazione proteica, con quest'ultima che generalmente prevale. Tuttavia, è importante sottolineare che l'ipercatabolismo proteico, pur essendo una caratteristica distintiva della cachessia, può essere contrastato solo marginalmente intervenendo specificamente sui diversi sistemi proteolitici intracellulari.
Negli ultimi anni, l'attenzione della ricerca si è progressivamente spostata verso le alterazioni del metabolismo energetico come possibile innesco del deperimento muscolare. Studi metabolomici hanno evidenziato profonde perturbazioni del metabolismo energetico e proteico sia nel muscolo scheletrico che nel fegato di animali portatori di tumore. Particolarmente rilevante è l'osservazione che circa il 50% dei pazienti oncologici di nuova diagnosi presenta ipermetabolismo associato ad alterato bilancio energetico.
Il ruolo centrale della disfunzione mitocondriale
Al centro delle alterazioni metaboliche nella cachessia oncologica si colloca la disfunzione mitocondriale, risultante dalla combinazione di alterazioni nella biogenesi, dinamica e smaltimento degli organelli. Un numero considerevole di studi ha documentato perturbazioni del sistema mitocondriale nel muscolo scheletrico degli organismi portatori di tumore. Sia la capacità ossidativa che la produzione di ATP risultano compromesse nel muscolo di animali con tumori cachettizzanti, situazione ulteriormente aggravata dalla chemioterapia.
Le alterazioni mitocondriali nella cachessia sperimentale coprono uno spettro ampio di fenomeni. I livelli proteici di PGC-1α, il coattivatore trascrizionale che funziona da regolatore principale della biogenesi mitocondriale, risultano ridotti o invariati in diversi modelli preclinici di cachessia oncologica. Anche quando la riduzione di PGC-1α non è sempre rilevabile, le alterazioni mitocondriali coinvolgono la biogenesi degli organelli, la loro corretta morfologia e i sistemi di smaltimento, influenzando in ultima analisi quantità e funzione.
I mitocondri possono rispondere agli stimoli muscolari rimodellando la propria morfologia attraverso processi collettivamente definiti come dinamica mitocondriale, che comprende fusione e fissione. Nel muscolo di topi portatori di tumore, i livelli degli indicatori di dinamica mitocondriale come Mfn2, Opa1, Fis1 e Drp1 risultano downregolati, suggerendo un'alterata capacità di adattamento mitocondriale ai cambiamenti omeostatici muscolari.
Parallelamente alle alterazioni di biogenesi e dinamica, anche lo smaltimento dei mitocondri (mitofagia) risulta compromesso nel muscolo cachettico. L'incremento del flusso autofagico complessivo e del marcatore di mitofagia BNIP3 nel muscolo di topi portatori del tumore C26, insieme all'aumento della forma lipidilata di LC3 II nelle frazioni arricchite di mitocondri, suggerisce un'attivazione della degradazione mitocondriale. L'alterazione di biogenesi e smaltimento si riflette nella comune osservazione di una ridotta massa mitocondriale, misurata quantificando proteine o trascritti di proteine mitocondriali come il citocromo c, SDHA, COX IV, TFAM e TOMM20.
La compromessa omeostasi mitocondriale nei animali cachettici si traduce in ridotta funzione mitocondriale combinata con alterazioni nei livelli di metaboliti correlati all'energia. Diversi studi documentano un deterioramento della respirazione mitocondriale ex vivo o in mitocondri isolati da muscoli cachettici. L'alterata funzione mitocondriale porta inoltre ad aumentata produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e stress ossidativo, che promuovono ulteriormente il danno mitocondriale.
Particolarmente interessante è l'osservazione che il fosfolipide mitocondriale-specifico cardiolipina risulta particolarmente vulnerabile allo stress ossidativo. La cardiolipina è un costituente essenziale della membrana mitocondriale e cruciale per il corretto funzionamento mitocondriale. Recenti risultati hanno dimostrato che cardiolipina e il suo precursore fosfatidilglicerolo sono ridotti nei topi portatori del tumore C26, suggerendo un'alterazione intrinseca della membrana mitocondriale che contribuisce alla ridotta funzione. Queste alterazioni mitocondriali sono state validate anche nel muscolo scheletrico di pazienti affetti da cachessia oncologica.
Strategie terapeutiche mirate ai mitocondri
Nonostante le evidenze crescenti sul ruolo della disfunzione mitocondriale nella cachessia oncologica, pochi studi hanno finora mirato direttamente a questi organelli. Il peptide mitocondriale-targeting Szeto-Schiller-31 (SS-31) si è dimostrato efficace nel revertire la disfunzione mitocondriale in diverse patologie. L'efficacia di questo composto risiede nella sua capacità di legarsi alla cardiolipina, proteggendo questo fosfolipide chiave dal danno indotto dall'ossidazione e promuovendo così la funzione mitocondriale.
Nei topi portatori del tumore C26 trattati con chemioterapia, SS-31 ha mostrato effetti protettivi contro il deperimento corporeo e muscolare, accompagnati da migliorata attività mitocondriale e ridotta mitofagia. Il profilo metabolomico dei topi cachettici trattati con SS-31 ha rivelato un aumento dei livelli di ATP, implicando un parziale ripristino del metabolismo energetico nel muscolo scheletrico. Significativamente, la somministrazione sistemica di SS-31 ha influenzato positivamente non solo il muscolo scheletrico ma anche il metaboloma epatico e circolante, recuperando i livelli di metaboliti specifici ridotti negli animali cachettici.
Un altro composto mitocondriale-targeting investigato è la trimetazidina (TMZ), che agisce sulla β-ossidazione inibendo l'attività della 3-chetoacil-CoA tiolasi nella matrice mitocondriale. La TMZ sposta il metabolismo del glucosio verso la respirazione mitocondriale, riducendo i livelli di lattato e aumentando il consumo di ossigeno. Nei topi cachettici, la TMZ ha promosso uno shift metabolico verso fibre muscolari ossidative, aumentando l'attività SDH e i livelli proteici di PGC-1α e altre proteine mitocondriali-correlate, con conseguente aumento della massa e forza muscolare.
PGC-1α e rigenerazione muscolare compromessa
Oltre alle alterazioni metaboliche, la cachessia oncologica si caratterizza per una rigenerazione muscolare ritardata, documentata sia in animali portatori di tumore che in pazienti oncologici. Sebbene diversi fattori circolanti derivati dal tumore e dall'ospite compromettano la miogenesi, le alterazioni del metabolismo energetico presenti nella cachessia oncologica possono anch'esse alterare la rigenerazione muscolare, considerando che il programma miogenico è un processo altamente energivoro.
Un profondo riprogrammamento metabolico, incluso l'aumento della massa mitocondriale, si verifica nelle cellule progenitrici miogeniche dopo la loro attivazione, mentre durante la rigenerazione la funzione mitocondriale viene progressivamente ripristinata ai livelli normali. Queste osservazioni suggeriscono che il metabolismo energetico, la funzione mitocondriale in particolare, è rilevante per ottenere correttamente la rigenerazione muscolare. Il potenziale di differenziazione dei precursori miogenici umani può essere potenziato dalla sovraespressione di PGC-1α.
Dati preliminari mostrano che la sovraespressione di PGC-1α, pur non essendo sufficiente a recuperare il ritardo della rigenerazione muscolare nei topi cachettici, preserva significativamente la massa mitocondriale nel muscolo in rigenerazione. Questa osservazione apre nuove possibilità per modulare terapeuticamente il metabolismo in associazione con enhancer specifici della miogenesi per impattare sulla rigenerazione muscolare nella cachessia oncologica.
L'esercizio fisico come modello terapeutico
L'esercizio fisico rappresenta un approccio pleiotropico non farmacologico che, tra i suoi numerosi target, modula l'omeostasi mitocondriale. Numerose evidenze dimostrano come sia l'esercizio aerobico che quello di resistenza, o la loro combinazione, siano efficaci nel contrastare il deperimento muscolare in animali cachettici. L'effetto sulla massa e funzione muscolare derivante dall'esercizio può basarsi in parte sull'aumento della quantità e qualità mitocondriale.
Nei topi portatori del tumore C26 trattati o meno con chemioterapia, l'esercizio induce un aumento di PGC-1α e della massa mitocondriale. L'esercizio impatta sull'omeostasi mitocondriale nei topi cachettici trattati con chemioterapia anche aumentando l'espressione genica della proteina di fusione mitocondriale Mfn2 e sopprimendo i geni correlati alla mitofagia. Il miglioramento dell'intero macchinario mitocondriale esercizio-dipendente si traduce in migliorate prestazioni mitocondriali, indicate da aumentata attività SDH e contenuto di ATP nel muscolo scheletrico.
Gli effetti benefici dell'allenamento fisico sulle alterazioni mitocondriali tumore-indotte forniscono una panoramica di diversi target che possono essere modulati per migliorare l'omeostasi mitocondriale e possibilmente il deperimento muscolare nella cachessia oncologica, aprendo la strada allo sviluppo di exercise mimetics farmacologici in grado di superare l'intolleranza all'esercizio dei pazienti.
Link all'articolo: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34831373/
Per approfondire: https://scuolanutrizionesalernitana.it/corsi/mitochondrial-dysfunction-as-the-origin-of-cancer
Corso SNS in italiano e in inglese, tenuto dal Prof. Thomas Seyfried